חלבונים דלקתיים קשורים לסיכון גבוה יותר לסרטן רירית הרחם

גלה כיצד מדענים חשפו את הקשרים בין חלבונים דלקתיים לסיכון לסרטן רירית הרחם, כאשר IL-6 מתגלה כיעד פוטנציאלי לאסטרטגיות מניעה וטיפול עתידיות.

לִלמוֹד: מחזור חלבונים דלקתיים ותגובה חיסונית וסיכון לסרטן רירית הרחם: מחקר מקרה-ביקורת מקונן וניתוחי אקראיות מנדליאנית. קרדיט תמונה: Vink Fan / Shutterstock.com

מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת eBioMedicine מזהה סמנים ביולוגיים דלקתיים וחיסוניים פוטנציאליים של סרטן רירית הרחם.

מהם הגורמים העיקריים לסרטן רירית הרחם?

במהלך העשורים האחרונים, השכיחות של סרטן רירית הרחם המשיכה לעלות ברחבי העולם. בנוסף למוטציות גנטיות, מספר גורמים נוספים תורמים לשגשוג של תאים רדומים ולהתפתחות סרטן רירית הרחם לאחר מכן.

דלקת וחוסר ויסות חיסוני, למשל, נחשבים לתורמים עיקריים לקרצינוגנזה של רירית הרחם. יתרה מכך, מחלות המאופיינות בדלקת כרונית בדרגה נמוכה, כמו השמנת יתר, הן גורמי סיכון מבוססים לסוג זה של סרטן.

מחקרים קודמים זיהו מספר סמנים ביולוגיים דלקתיים וחיסוניים הקשורים לסיכון לסרטן רירית הרחם, כולל אינטרלוקין 6 (IL-6), גורם נמק α (TNF-α), חלבון C-reactive (CPR) וכימוקינים מסוימים. עם זאת, מחקרים אלה הוגבלו על ידי גודל המדגם הקטן שלהם ומספר קטן יותר של סמנים ביולוגיים במחזור שנבדקו, מה שהגביל את הזיהוי של מסלולים דלקתיים וחיסונים ספציפיים שעשויים להיות מעורבים בפתוגנזה של סרטן רירית הרחם.

סקירת מחקר

במחקר הנוכחי, מדענים משתמשים בלוחות חלבון מרובים כדי לזהות כל קשר שעשוי להתקיים בין סמנים ביולוגיים דלקתיים במחזור, וסיכון לסרטן רירית הרחם באוכלוסייה גדולה באירופה. סך של 152 סמנים ביולוגיים במחזור נמדדו בדגימות טרום-אבחוניות שהתקבלו מ-624 צמדי מקרה-ביקורת של סרטן רירית הרחם במסגרת העוקבה האירופית למחקר פרוספקטיבי לסרטן ותזונה (EPIC).

קבוצת ה-EPIC כוללת 519,978 משתתפים שגויסו ממספר מרכזים בעשר מדינות באירופה. משתתפות מתאימות בקבוצת ה- EPIC שלא אובחנו עם כל סוג של סרטן בעת ​​הגיוס נכללו במחקר הנוכחי.

מקרי סרטן רירית הרחם זוהו באמצעות רישום סרטן או מעקב פעיל. עבור כל מקרה סרטן, ביקורת מתאימה אחת נבחרה באופן אקראי באמצעות דגימת צפיפות שכיחות.

בוצעה ניתוח רנדומיזציה מנדלית משני דגימות עבור סמנים ביולוגיים במחזור שהיו קשורים לסיכון לסרטן רירית הרחם עם נתונים זמינים של מחקר גנום-wide association (GWAS). וריאנטים גנטיים הקשורים לסמנים ביולוגיים זוהו מנתוני סיכום GWAS של Biobank של בריטניה. משתנים אינסטרומנטליים עבור כל חלבון חולצו מנתוני סיכום GWAS של ה-Endometrial Cancer Association Consortium (ECAC).

תצפיות וממצאים מרכזיים

בקרב חולי סרטן רירית הרחם, הגיל הממוצע באבחון הסרטן היה 62 שנים. כ-89% מהחולים הללו אובחנו עם סרטן אנדומטריואיד מסוג I, בעוד של-11% היו סרטן מסוג II שאינו אנדומטריאידי.

הניתוח של סמנים ביולוגיים במחזור טרום-אבחוני גילה כי IL-6, גורם גדילה של הפטוציטים (HGF), phosphoinositide 3-kinase adapter protein 1 (PIK3AP1), ו-C-type domain family 4 member G (CLEC4G) קשורים באופן חיובי לרירית הרחם. סיכון לסרטן. באופן השוואתי, hydroxysteroid 11-beta dehydrogenase 1 (HSD11B1), Skp1/cullin/F-box protein (SCF) ו-chemokine ligand 25 (CCL25) קשורים לסיכון לסרטן רירית הרחם באופן שלילי או הפוך.

חלבונים הקשורים לסיכון לסרטן רירית הרחם בניתוח התצפיתי היו נתונים לניתוח האקראיות של מנדל. ממצאים אלה חשפו קשרים חיוביים והפוכים עקביים בין IL-6 ו-HSD11B1, בהתאמה, לבין הסיכון לסרטן רירית הרחם. קשר חיובי מרמז בין קולטן IL-6 לסיכון לסרטן רירית הרחם נצפה גם בניתוח האקראיות של מנדל.

תובנות נוספות מקבצי חלבונים וניתוחי רגישות

החוקרים ערכו גם קיבוץ של חלבונים בקורלציה וניתוחי רגישות כדי לחקור קשרים נוספים. לדוגמה, צבירי חלבון מסוימים, כגון אלו המכילים TWEAK (משרה חלש של אפופטוזיס הקשור ל-TNF) ו-MCP3 (CCL7), הראו קשרים פוטנציאליים לסיכון לסרטן. ניתוחי הרגישות של המחקר הסבירו גם את ההשפעה של BMI והיקף מותניים, וסיפקו הבנה מקיפה יותר של הגורמים המבלבלים הפוטנציאליים המעורבים.

לימוד חוזקות ומתודולוגיה

שני ניתוחי רנדומיזציה תצפיתיים וגם ניתוחי אקראיות מנדלית בוצעו באוכלוסיית מחקר גדולה של אבות אירופאיות בעיקר, אשר חשפו ששינוי באיתות IL-6 והפחתת פעילות הגלוקוקורטיקואידים באמצעות HSD11B1 עשויים להיות מעורבים בהתפתחות סרטן רירית הרחם.

מספר גורמים מבלבלים הותאמו בניתוח הראשוני, כולל גורמי רבייה ואורח חיים, שומן, פפטיד C בסרום ורמות אסטרדיול ואסטרון לאחר גיל המעבר. יתרה מכך, ניתוח האקראיות של מנדליות השתמש בהקצאה אקראית של וריאנטים גנטיים כדי להפחית את הסיכון לסיבתיות הפוכה והשפעות פוטנציאליות של גורמים מבלבלים, שאולי לא ניתן להסבירם במחקרי תצפית מסורתיים.

מסקנות והשלכות

IL-6 ו-HSD11B1 זוהו כתורמים פוטנציאליים להתפתחות סרטן רירית הרחם, כאשר IL-6 הראה קשר חיובי ו-HSD11B1 הראה קשר הפוך.

עדויות קיימות מצביעות על כך שוריאנט הקולטן ל-missense IL6 Asp358Ala קשור להמרה מוגברת של קולטן IL-6 בממברנה לקולטן מסיס ל-IL-6, ובכך מוביל להורדת ויסות האיתות הקלאסי של IL-6 ולוויסות עלייה של איתות טרנס.

איתות טרנס של IL-6 קשור לפעילויות פרו-דלקתיות חזקות. העברת אותות של IL-6 על תאים חלקים של האנדותל מגבירה את הפרשת חלבון chemoattractant monocyte 1 (MCP-1), גורם סיכון משמעותי לסרטן רירית הרחם. IL-6 גם מקדם את צמיחת הגידול באופן פרקריני על ידי הגברת ביטוי ארומטאז וייצור אסטרוגן בתאי הסטרומה שמסביב.

HSD11B1 הוא אנזים המזרז את ההפעלה של גלוקוקורטיקואידים ברקמות. גלוקוקורטיקואידים מפחיתים את ההשפעה המיטוגנית של עודף אסטרוגן ברקמת רירית הרחם; לכן, פעילות גלוקוקורטיקואיד מופחתת באמצעות HSD11B1 עשויה להקל על שגשוג תאי רירית הרחם הנגרמת על ידי אסטרוגן ולהגביר את הסיכון לסרטן רירית הרחם.