Search
Study: Plasma proteomics identify biomarkers predicting Parkinson’s disease up to 7 years before symptom onset. Image Credit: cones/Shutterstock.com

חלבונים בדם עשויים לעזור לחזות את מחלת פרקינסון עד שבע שנים לפני הופעת התסמינים המוטוריים

במחקר שפורסם לאחרונה ב תקשורת טבעחוקרים שילבו פנוטייפ פרוטאומי מבוסס ספקטרומטריית המונים עם למידת מכונה כדי לזהות סמנים ביולוגיים בדם במחלת פרקינסון מוקדמת (PD).

מחקר: פרוטאומיקת פלזמה מזהה סמנים ביולוגיים המנבאים את מחלת פרקינסון עד 7 שנים לפני הופעת התסמינים. קרדיט תמונה: cones/Shutterstock.com

רקע כללי

PD הוא מצב נוירולוגי נפוץ יותר ויותר המשפיע על מערכת העצבים המרכזית, המציג תסמינים מוטוריים ולא מוטוריים עקב הצטברות אלפא-סינוקלאין בתאים דופמינרגיים. ההטרוגניות הקלינית של המחלה והיעדר סמנים ביולוגיים הניתנים למדידה בקלות מאתגרים את האסטרטגיות הנוכחיות. סמנים ביולוגיים של נוזלים היקפיים, כגון שרשרת קלה של סמן אקסונלי (NfL), הראו עליות אורכיות המתואמות עם התקדמות PD מוטורית וקוגניטיבית.

פיתוח אמצעים לשינוי מחלה ומניעה דורש הבנה משופרת של האירועים הראשוניים בפתוגנזה מולקולרית של PD, סמנים ביולוגיים של נוזלים היקפיים אובייקטיביים ופחות פולשניים, ומבחני ביולוגי. סמנים ביולוגיים שיכולים לזהות PD מוקדם עשויים להגביר סקר מבוסס אוכלוסיה לזיהוי חולים בסיכון, אולי לרשום אותם למחקרי מניעה עתידיים ולשפר את ניטור המחלות.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, חוקרים פיתחו בדיקת ספקטרומטריית מסה פרוטאומית ממוקדת ממוקדת לזיהוי אנשים בסיכון למחלת פרקינסון.

קבוצת המחקר כללה חולי PD תמימים לתרופות (שמונה גברים, גיל ממוצע של 67 שנים) ועשרה ביקורות בריאים (חמישה גברים, גיל ממוצע של 66 שנים) מקבוצת ה-DeNoPa. קבוצת האימות כללה 99 אנשים עם מחלת פרקינסון מוטורית שאובחנה לאחרונה (49 גברים, גיל ממוצע של 66 שנים), 36 יחידי ביקורת בריאים (HC, 20 גברים, גיל ממוצע, 64 שנים), ו-29 אנשים עם הפרעות נוירולוגיות אחרות (OND, גיל ממוצע של 70 שנים). קבוצת האימות הפרודרומלי כללה 54 אנשים פרה-מוטוריים עם הפרעת התנהגות שינה מבודדת של תנועת עיניים מהירה (REM) (iRBD, 27 גברים, גיל ממוצע, 68 שנים).

החוקרים השתמשו בפרוטאומיקת פלזמה ממוקדת בשלב I וחידדו את התוצאות עם כרומטוגרפיה נוזלית-ספקטרומטריית מסה (LC-MS) בשלב II. בשלב I, הם סיווגו חולים עם מחלת פרקינסון ובקרות באמצעות וקטורי תמיכה ליניאריים. הם חקרו את הקשר בין חלבונים לנתונים קליניים על ידי השוואת ביטוי חלבון בחולי PD ובקרות (משלב I) לבדיקת מיני-מנטלית מצב (MMSE), שלב Hoehn & Yahr (H&Y) וסולם PD Rating Unified (UPDRS) ציוני I-III. בשלב זה, הם בחנו את המתאמים ואת מפות החום של חלבונים שזוהו באמצעות ספקטרומטריית מסה ממוקדת עם דירוגים קליניים בביקורת ובמטופלי PD.

בשלב II, החוקרים יצרו בדיקה פרוטאומית ממוקדת, בעלת תפוקה גבוהה, מרובה מסה ספקטרומטרית, המבוססת על הסמנים הביולוגיים המשוערים שהתגלו במהלך שלב הגילוי. בשלב זה, הם גם מצאו הבדלים משמעותיים בחלבון בין קבוצות HC ו-de novo PD (DNP), OND ו-Prodromal REM התנהגות הפרעות שינה (iRBD).

החוקרים אספו דגימות דם ונוזל מוחי (CSF) של המשתתפים. הם זיהו חלבונים באמצעות ספקטרומטריית מסה והעריכו את ביטוי החלבון באמצעות מבחני אימונוסורבנט מקושרים לאנזימים (ELISA) ונפלומטריה. הם העריכו את תפקידן של מולקולות חלבון המובעות בצורה דיפרנציאלית בתהליכים מולקולריים באמצעות ניתוחי מסלול. הם קבעו אבחנה דה נובו של PD תוך שימוש בקריטריונים של United Kingdom Brain Bank ואימתו אבחנה של iRBD באמצעות פוליסומנוגרפיה מוקלטת בווידאו (vPSG).

תוצאות

אלגוריתם למידת המכונה זיהה במדויק חולי PD וסיווג 79% מהאנשים הפרה-מוטוריים עד שבע שנים לפני הופעת הסימפטומים המוטוריים. המודל השתמש בשמונה סמנים ביולוגיים בדם, כולל מבשר גרנולין (PGRN), רטיקולום אנדופלזמי (ER)-chaperone-BiP, מנאן-binder-lectin-serine-peptidase-2 (MASP-2), prostaglaindin-H2-D-isomaerase (PTGDS) ), משלים C3, מולקולת הדבקה בין-תאית-1 (ICAM-1), מעכב פלזמה-פרוטאז-C1 (C1-inh), ו-Dickkopf-WNT-signaling pathway-inhibitor-3 (DKK3), אשר נמצאו בקורלציה עם סימפטום חוּמרָה.

החוקרים זיהו שלושה אשכולות מסלול מרכזיים: מולקולות או סרפינים מעכבי פרוטאז של סרין, רכיבי קרישה ומשלים, חלבונים הקשורים להלם חום וללחץ אנדופלזמי, ומולקולת הדבקה של תאי כלי דם 1 (VCAM1), חלבון פוספטאז-3 תת-יחידה קטלטית בטא (PPP3B) , וביטוי SELE. מסלולי הדלקת היו המשמעותיים ביותר, ואחריהם אלו השולטים בקיפול חלבון, חלבוני הלם חום ולחץ ER.

קבוצות ה-de novo PD ו-iRBD הראו ביטוי מוגבר של מעכבי סרין פרוטאז (SERPINA3, SERPINF2 ו-SERPING1) ו-C3. הצוות הבחין בירידה בוויסות PGRN בכל הקבוצות (PD, iRBD ו-OND) בהשוואה לבקרות. PTGDS, CST3, VCAM1 ו-PLD3 היו מווסתים באופן דומה בקבוצות OND ו-PD. חולי PD היו מופחתים ברמות PPP3CB, DKK3, SELE ו-GRN. פנוטייפ עמוק הצביע על 100% (54 מתוך 54) סבלו מ-RBD בפוליסומנוגרפיה, ל-89% (48 מתוך 54) היו היפוסממיה ול-92% (22 מתוך 24) היו חיוביים אלפא-סינוקלינים עצביים, כפי שהוכח ב-CSF על ידי הגברה של זרעים. מבחני. במהלך תקופת מעקב של 10 שנים, 16 חולים (20%) פיתחו PD או דמנציה בגוף Lewy (DLB).

המחקר מדגיש פאנל דם לזיהוי אנשים בסיכון בניסויים קליניים כדי לעכב ולמנוע PD מוטורי. לוח הסמנים הביולוגיים מזהה מסלולים מגנים ומזיקים, כולל מתח חמצוני, דלקת עצבית, הצטברות α-synuclein ויצירת גוף Lewy. הפאנל זיהה מאפיינים אלה בחולים לא-מוטוריים פרודרומליים (שלב 2 NSD) עד שבע שנים לפני הופעת תסמינים מוטוריים או קוגניטיביים. מחקרים עתידיים יכללו אימות עוקבה עצמאי, חידוד פאנל ופיתוח ואימות סמנים ביולוגיים חדשים כדי להבחין בין תסמונות קליניות.

דילוג לתוכן