Search
כלי סטטיסטי חדש משפר את היכולת למצוא וריאנטים גנטיים הגורמים למחלות

חלבון PIN1 נמצא כמניע משמעותי לסרטן שלפוחית ​​השתן

כמו כל סוגי הסרטן, סרטן שלפוחית ​​השתן מתפתח כאשר תאים לא תקינים מתחילים להתרבות ללא שליטה. אבל מה אם נוכל לשים מכסה על הצמיחה שלהם?

מחקרים קודמים הראו שחלבון בשם PIN1 עוזר לסרטן להתחיל ולהתקדם, אך תפקידו המדויק בהתפתחות הגידול נותר לא ברור. כעת, ביולוגים סרטן במכון סאלק גילו ש-PIN1 הוא מניע משמעותי לסרטן שלפוחית ​​השתן וגילו שהוא פועל על ידי הפעלת סינתזה של כולסטרול – שומני ממברנה החיוני לגדילת תאי סרטן.

לאחר מיפוי המסלול המולקולרי בין PIN1 לכולסטרול, החוקרים פיתחו משטר טיפול יעיל שעצר במידה רבה את צמיחת הגידול במודל העכבר שלהם לסרטן. הטיפול מורכב משתי תרופות: מעכב PIN1 הנקרא סולפופין, תרופה ניסיונית שטרם נוסתה בבני אדם, וסימבסטטין, סטטין שכבר משמש בבני אדם להורדת רמות הכולסטרול כדי להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם.

הממצאים פורסמו ב גילוי סרטן, כתב עת של האגודה האמריקאית לחקר הסרטן, ב-14 בינואר 2025.

אנו נרגשים להיות הראשונים לזהות את תפקיד PIN1 בסרטן שלפוחית ​​השתן ולתאר את המנגנון שבו הוא משתמש כדי להניע את צמיחת הגידול. בהתחשב בעלויות הגבוהות, התחלואה ושיעורי התמותה של סרטן שלפוחית ​​השתן, אנו נרגשים במיוחד לגלות שהכוונה למסלול הכולסטרול באמצעות שילוב טיפולי זה היה כה יעיל בדיכוי צמיחת גידולי שלפוחית ​​השתן בעכברים, ואנו מקווים לראות את הגישה הזו נחקרת ב ניסוי קליני עתידי, לאחר אישור מעכב PIN1 לשימוש קליני."

טוני האנטר, סופר בכיר, פרופסור של האגודה האמריקנית למלחמה בסרטן ובעל הקתדרה של רנאטו דולבקו בסאלק

סרטן שלפוחית ​​השתן הוא אחד מסוגי הסרטן המאובחנים ביותר בעולם והסרטן הרביעי בשכיחותו בקרב גברים. זה מהווה איום רציני על בריאות הציבור, שכן רוב המקרים מביאים לטיפול יקר לכל החיים, או להתקדמות ותמותה מהירה.

המעבדה של האנטר גילתה את PIN1 במקור בשנת 1996 כחלק מעבודתה על זרחן, תהליך שבו מולקולות פוספט מודבקות על חלבונים כדי לשנות את המבנה והתפקוד שלהן. המעבדה הראתה ש-PIN1 הוא אנזים שיכול לזהות חלבון כאשר מוסיפים פוספט לחומצת האמינו סרין בזמן שהוא נמצא ליד חומצת האמינו פרולין. PIN1 משנה את צורת החלבון הזה.

זרחון של חלבונים בשאריות סרין ליד פרולינים ידוע כמנגנון איתות מרכזי השולט בשגשוג תאים ובטרנספורמציה ממאירה, וחוסר הוויסות שלו גורם לסרטן אנושי. PIN1 יכול למקד את האזורים המזרחנים הללו ולעורר שינויים מבניים ותפקודיים בחלבון. ובכל זאת, לא ברור בדיוק כיצד פעילות PIN1 זו תורמת להיווצרות גידולים או עם אילו חלבונים PIN1 עשוי לקיים אינטראקציה בתאי סרטן שלפוחית ​​השתן.

בחיפוש אחר תשובות, הצוות השווה בין תאי שלפוחית ​​השתן האנושיים הרגילים לסרטן שלפוחית ​​השתן תאים, בכלי תרבית ומושתלים בעכברים.

ראשית, הם הוכיחו שביטוי PIN1 היה גבוה יותר בתאי סרטן שלפוחית ​​השתן, באופן ספציפי בשכבת הרקמה המיוחדת שמצפה את החלק הפנימי של דרכי השתן, הנקראת urothelium. לאחר מכן, הם השתמשו במספריים גנטיות כדי לחסל את הגן PIN1 בתאי הסרטן. ללא PIN1, הם ראו פחות תאים סרטניים מתפתחים, ואלה שהתפתחו נדדו בצורה פחות אגרסיבית בתוך ומעבר לאורותליום.

ממצאים אלה הצביעו על כך ש- PIN1 תורם להתפתחות סרטן שלפוחית ​​השתן, אבל איך?

החוקרים חזרו לתאים שחסר להם PIN1 ובדקו אם תהליכים ביולוגיים אחרים השתנו. באופן מפתיע, הם גילו שאחד המסלולים המושפעים ביותר היה מסלול סינתזת הכולסטרול, המתווך על ידי חלבון בשם SREBP2. ללא PIN1, תאי שלפוחית ​​השתן הכילו רמות נמוכות בהרבה של כולסטרול.

"תאי סרטן זקוקים להרבה כולסטרול כדי להשיג צמיחה עודפת של סימן המסחר שלהם", אומר הסופר הראשון שוו וואנג, חוקר פוסט-דוקטורט במעבדתו של האנטר. "הממצאים שלנו מראים ש-PIN1 ממלא תפקיד חשוב בייצור כולסטרול, והסרתו מובילה להורדת הכולסטרול ולפיכך פחות צמיחת גידול שיצאה משליטה."

באמצעות סדרה של ניסויים, החוקרים אישרו כי PIN1 עובד עם החלבון SREBP2 כדי לעורר ייצור כולסטרול. הסרת PIN1 שמה למעשה מכסה על אספקת הדלק של הסרטן, אך השבתה של PIN1 הפכה את ההשפעות האנטי-סרטניות הללו. ללא התערבות, הרמה הגבוהה של PIN1 בסרטן שלפוחית ​​השתן מסייעת לצמיחת הגידול ולגרורות.

כיצד נוכל לעצור את PIN1? תשובה ברורה אחת היא לעכב את החלבון עצמו, אבל אפשר גם לעכב אנזים במסלול הכולסטרול שמעורר PIN1. סוג אחד של תרופות, הנקרא סטטינים, כבר נמצא בשימוש נרחב מאוד לשליטה ברמות הכולסטרול. סטטינים פועלים על ידי חסימת חלבון במסלול הביוסינתזה של כולסטרול הנקרא HMGCR. הרעיון היה לתקוף את מסלול הכולסטרול משתי זוויות על ידי שילוב של סימבסטטין, סטטין שנרשם באופן נרחב, לחסימת HMGCR, וסולפופין כדי להשבית את PIN1 ולמנוע את הפעלתו של SREBP2, ובכך להפחית באופן דרסטי את היכולת של תאי סרטן שלפוחית ​​השתן לייצר כולסטרול.

כאשר החוקרים טיפלו בעכברים עם גידולי סרטן שלפוחית ​​השתן עם מעכב ה-PIN1 sulfopin ומעכבי HMGCR simvastatin, הם מצאו שהשילוב דיכא את התפשטות תאי הסרטן וצמיחת הגידול – מה שחשוב, השניים עבדו טוב יותר במקביל מאשר כטיפולים בודדים.

"זה כנראה רק תפקיד אחד מני רבים ש-PIN1 ממלא בסרטן", אומר האנטר. "אבל מה שמרגש בתגלית הזו הוא שסטטינים כבר נמצאים בשימוש אנושי למניעת מחלות לב וכלי דם, והעבודה שלנו מציעה הזדמנות להשתמש בסטטינים בשילוב עם תרופות אחרות לטיפול בסרטן שלפוחית ​​השתן. ומעבר לכך, נמשיך בדוק אם PIN1 ממלא תפקיד דומה בסוגי סרטן אחרים, כך שהממצאים שלנו יכולים בתקווה לשפר חיים ללא קשר לסוג הסרטן."

לא רק שהצוות אישר את תפקידו של PIN1 בהתקדמות סרטן שלפוחית ​​השתן, הם גם חיברו את PIN1 לביו-סינתזה של כולסטרול ויצרו פתרונות טיפול ראויים לשיפור תוצאות הטיפול.

מחברים אחרים כוללים את יואן סוי וג'יל מייזנהלדר מסאלק, דריק לי מאוניברסיטת סן דייגו, והאיבו שו מאוניברסיטת שנזן בסין.

העבודה נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (CCSG P30CA023100, CCSG CA014159, 5 R35 CA242443) ופרס פוסט-דוקטורט של קרן Pioneer.

דילוג לתוכן