חלבון בשם Meteorin-like (METRNL) במיקרו-סביבה של הגידול שואב אנרגיה מתאי T, ובכך מגביל מאוד את יכולתם להילחם בסרטן, על פי מחקר חדש שהונח על ידי חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס ומרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל. ומכון בלומברג~קימל לאימונותרפיה בסרטן. מציאת דרכים לחסום את ההשפעות של איתות METRNL על תאי T חודרים לגידול עשויה לאפשר לתאי חיסון אלו להחזיר את האנרגיה הדרושה כדי לחסל גידולים.
דיווח על העבודה פורסם ב-6 באוגוסט 2024 בכתב העת חֲסִינוּת.
METRNL תואר בספרות הרפואית בעבר -; בתחילה כמי שממלא תפקיד בעזרה לשמור על קור או לבעלי חיים (ואנשים) מתעמלים על ידי חורים במיטוכונדריה (מפעל האנרגיה) של תאי השומן כדי שהם מייצרים חום. עם זאת, לא היה ידוע בעבר שהוא פעיל בסרטן או בתאי T, אומר מחבר המחקר הראשי כריסטופר ג'קסון, MD, עוזר פרופסור לנוירוכירורגיה בג'ונס הופקינס.
כאשר תאי T מנסים לחסל גידול, מצב הגירוי/סטרס הכרוני גורם להם להפריש METRNL, מסביר ג'קסון. לאחר הפרשת METRNL, הוא מקיים אינטראקציה עם המיטוכונדריה ומחורר חורים בשרשרת העברת האלקטרונים, מקבץ של חלבונים המשתתפים בתהליך ליצירת אנרגיה. כאשר תאי T אינם יכולים עוד לעמוד בדרישות האנרגיה שלהם, הם מפסיקים לנסות להרוג תאים סרטניים, מה שמאפשר לתאי סרטן להתרבות ולהתפשט.
אחרים הראו שחוסר תפקוד מטבולי מגביל את יכולתם של תאי T להילחם בסרטן, אבל אנחנו בין הראשונים לתאר מסלול איתות נפרד שגורם לזה לקרות. רוב העבודה הקודמת בדקה כיצד המחסור בחומרים מזינים ספציפיים בגידולים מגביל את יכולתו של תא T לתפקד. הבעיה היא שקשה לשנות את זה מכיוון שקשה להכניס את החומרים המזינים הנכונים לגידול ולהפנות אותם לתאי T. אנחנו יכולים לעשות הרבה יותר טוב על ידי מיקוד למסלול איתות כי אנחנו יכולים לחסום אותו או להפעיל או לכבות אותו, אבל עד עכשיו, אף אחד לא זיהה מסלול כזה שמשחזר את הבריאות המטבולית של תאי T בגידולים."
כריסטופר ג'קסון, MD, פרופסור עוזר לנוירוכירורגיה, ג'ונס הופקינס
בסדרה של חקירות מעבדה, חוקרים חקרו לראשונה תאי T מרקמת הגידול ודם של חולים עם גידולי מוח שלא טופלו בעבר (גליובלסטומות), סרטן הערמונית, סרטן שלפוחית השתן וסרטן תאי כליה/כליות, וביצעו רצף RNA כדי לנסות לזהות גנים אחראי לתפקוד לקוי בגידול. METRNL היה הגן המבוטא ביותר.
לאחר מכן, הם רצו לברר מה גורם לתאי T להפריש METRNL מלכתחילה, וגילו שהסיבה לכך היא גירוי כרוני. בדרך כלל, המערכת החיסונית מופעלת כאשר מגורה להילחם בזיהום ולאחר מכן פוחתת כאשר מחלה זו נפתרת. אבל במצב של סרטן, תאי T זוכים לגירוי כרוני, מה שגורם להם להיות לא מתפקדים. METRNL נמצא גם מופרש על ידי תאי חיסון אחרים בגידולים כגון מקרופאגים ותאים דנדריטים, אך הוא פועל באופן ספציפי על תאי T.
מחקר נוסף קבע כי METRNL פועל ישירות על המיטוכונדריה, ומנתק את שרשרת הובלת האלקטרונים. כאשר תאי T מאבדים אנרגיה ומתחילים להיכשל, הם מגבירים את ניסיונותיהם להשתמש בגלוקוז (סוכר טבעי) כמקור גיבוי לאנרגיה. אבל, מכיוון שסביבת הגידול דלה בגלוקוז, הם ממשיכים להתפרע ולבסוף מתים. זו אחת הדרכים שבהן גידולים יכולים להמשיך לצמוח. מחיקת METRNL במודלים של סוגי סרטן שונים בחקירות החוקרים עיכבה באופן אוניברסלי את צמיחת הגידול.
לבסוף, חוקרים הבחינו כי METRNL מופעל באמצעות משפחה של גורמי שעתוק (חלבונים השולטים בקצב התעתוק של מידע גנטי מ-DNA ל-RNA) הנקראים E2F, כי הוא תלוי באיתות על ידי קולטן בשם PPAR delta, וכי הוא מווסת את אלה. גורמים במורד הזרם יכולים לחסום את ההשפעות של METRNL.
השלבים הבאים הם לקבוע כיצד זה יכול לעזור לחולים, אומר ג'קסון. הוא ועמיתיו עובדים באופן פעיל על אמצעים שונים למיקוד מסלול הדלתא METRNL-E2F-PPAR או לשלב טיפול ממוקד עם אימונותרפיות אחרות.
"אנחנו חושבים שאחת הסיבות לכך שחלק מהטיפולים האימונותרפיים הנוכחיים נכשלים היא שהם דורשים יותר אנרגיה מתאי חיסון שכבר מתפקדים בקיבולת מופחתת", הוא אומר. "חסימת המסלול עשויה לאפשר לאימונותרפיות אלו שאולי לא היו יעילות בעבר להיות יעילות יותר מכיוון שיהיה מספיק דלק לתאי ה-T כדי לענות על הביקוש המוגבר הזה".
מחברי המחקר היו Ayush Pant, Aanchal Jain, Eli Yazigi, Liang Zhao, Thomas Nirschl, Christina Kochel, Denis Routkevitch, Kisha Patel, Stephany Tzeng, Sarah Neshat, Barbara Smith, Jordan Green, Chetan Bettegowda, Henry Brem and Drew Pardoll of ג'ונס הופקינס. מחברי המחקר הנוספים שהיו בג'ונס הופקינס בזמן ביצוע המחקר היו Wikum Dinalankara ולואיג'י Marchionni מ-Weill Cornell Medicine בניו יורק, צ'ארלס דרייק מ-Janssen Research ומייקל לים מבית הספר לרפואה של סטנפורד בפאלו אלטו, קליפורניה. חוקרים אחרים מהמרכז הרפואי סטנפורד ואסן בסיאול, דרום קוריאה, תרמו לפרויקט.
ריצוף RNA נתמך על ידי מענקים דרך הרשת הבינלאומית לאימונו-אונקולוגיה בריסטול מאיירס סקוויב ו-Janssen Pharmaceuticals. Dinalankara ומרצ'יוני נתמכו על ידי המכון הלאומי לבריאות-המכון הלאומי לסרטן R01CA200859.
ג'קסון הוא יועץ של Egret Therapeutics עם זכויות הון בחברה. הוא ממציא פטנט שהוגש על ידי אוניברסיטת ג'ונס הופקינס על שימוש באגוניסטים של נקודת ביקורת חיסונית לטיפול בהפרעות מוחיות. הוא מקבל תמיכה מחקרית מ-Biohaven, InCephalo ו-Grifols. עבודתו ממומנת על ידי פילנתרופיה וקרן גולדהירש-ילין. אוניברסיטת ג'ונס הופקינס הגישה פטנט זמני על חסימת METRNL לטיפול בסרטן, שעליו ממציאים ג'קסון, פאנט, ברם ואחרים.
בנוסף, Bettegowda הוא יועץ למעבדות Depuy-Synthes ו-Bionaut. Brem הוא יועץ ל-Perosphere, AsclepiX Therapeutics, StemGen, Accelerating Combination Therapies, Catalio Nexus Fund II LLC, LikeMinds Inc., Acuity Bio Corp., InSightec, Galen Robotics ו-Nurami Medical. מערכות יחסים אלו מנוהלות על ידי אוניברסיטת ג'ונס הופקינס בהתאם למדיניות ניגוד העניינים שלה.
