עמוק בתאי העצבים שלנו, מולקולה פועלת שאין לה שום התחלה ואין סוף. במקום שרשרת ישרה, כפי שהיא נפוצה ברוב גדילי ה- RNA, היא יוצרת לולאה סגורה. מולקולות אלה ידועות כ- RNA מעגליות (circRNA), הן מכריעות להתפתחות, מחשבה ותפקוד סינפטי, ובכל זאת שכיחותן הגבוהה בנוירונים הייתה מזמן תעלומה מדעית. איך המוח מייצר כל כך הרבה מהם?
כעת, חוקרי מקס פלאנק מפרייבורג גילו מנגנון מכריע שמסביר את השפע המדהים של CircRNA במערכת העצבים. המחקר מגלה כי החלבון ELAV משמש כמתג אב עולמי לייצור מולקולות אלה.
CircRNAs נמצאים בכל צורות החיים. הם באים לידי ביטוי בדפוסים ספציפיים בשלבי התפתחות שונים ובתאים שונים – במיוחד בשפע בתאים של מערכת העצבים. בעוד שהתפקידים שלהם אינם נחקרים היטב כמו RNAs לינאריים, ידוע כי circrnas חשובים בהתפתחות המוח, קוגניציה ואפילו במצבים כמו התנוונות עצבית והתמכרות.
טבעת יציבה עם השפעה
מבנה הטבעת של CircRNA הוא קריטי לתפקידיהם מכיוון שהוא נותן למולקולות יציבות קיצונית. בניגוד למולקולות RNA ליניאריות, ל- CircRNA אין קצוות פתוחים המשמשים כנקודות התחלה לאנזימים, מה שעלול להשפיל אותם במהירות. אריכות ימים זו הופכת את CircRNA למועמדים אידיאליים למשימות רגולטוריות לאורך זמן, במיוחד בתאים שאינם מתחלקים, כמו נוירונים.
הם יכולים לשלוט בפעילות הגנים, לשמש כספוגים למולקולות אחרות, או אפילו לייצר חלבונים. במעבדה שלנו, אנו מוקסמים מה- RNA הללו ורוצים להבין כיצד הם מוסדרים. "
מנג'ין שי, אחד המחברים הראשונים של המחקר
מחקר חדש של המעבדה של Valérie Hilgers שנערך על עוברי תסיסנית, זיהה את חלבון ה- ELAV המחייב RNA הידוע כגורם המפתח. הצוות מצא כי בפיתוח נוירונים, אלב הוא המתווך המרכזי המניע את היצירה הנרחבת של CircRNAs.
חלבון ELAV כמתג אב
"כאשר הסרנו את חלבון ELAV מעוברי זבוב הפירות, ייצור של צירקנות עצביות צנח, עם ויסות למטה של מעל 75%. לעומת זאת, כאשר הכנסנו את ELAV לתאים המייצרים בדרך כלל מעט מאוד circRNAs, הוא עורר את היווצרותם. זה מאשש את תפקידו של ELAV כגרגולת פוטנטית," נכתב בציור.
המחקר מספק גם תובנה מכנית ברורה כיצד ELAV מבצעת פונקציה זו: ELAV נקשר ל- PRE-mRNA, המבשר ל- RNA בוגר. על ידי כריכה שם, ELAV מאט את התהליך הסטנדרטי של "שחבור ליניארי", אשר בתורו מקדם תהליך אלטרנטיבי שנקרא "שחירה אחורית". פעולה זו מפגישה ביעילות את שני הקצוות של מולקולת circRNA העתידית, ומקלה על יצירת הלולאה הסגורה.
"הגילוי שלנו מציע כי circRNA עצביים אינם רק תוצרי לוואי של ביטוי גנים, אלא הם נוצרים בכוונה כדי למלא פונקציות חשובות. זה משפר את ההבנה שלנו את הבסיס המולקולרי לאופן בו המוח עובד על ידי חשיפה של סוג ספציפי של מולקולה זו, סובל מהציר, מווסת.
בהתחשב בכך שחלבונים הדומים ל- ELAV נשמרים מזבובים לבני אדם, ממצאים אלה מצביעים מאוד על מנגנון דומה שולט בייצור circRNA גם במוח האנושי. על ידי מניפולציה של ELAV או חלבונים דומים, החוקרים יכולים להשפיע על רמות circRNA המספקות אסטרטגיות חדשות לחקירת תפקידם של המולקולות בבריאות המוח והפרעות עצביות.
