קרצינומה פיברולמלרית (FLC) היא סרטן כבד נדיר עם פרוגנוזה גרועה אם לא מטופל מוקדם בניתוח. המחלה נגרמת ממוטציה גנטית אחת היוצרת חלבון היתוך. מדענים מבית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד ובמרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טנסי גילו חלבון של תא חיסון שיכול לכוון ולעורר את ההרס של FLC. מדענים מצאו כי תאי T המופיעים באופן טבעי בחולה עם FLC היו בעלי יכולת ייחודית לזהות את חלבון ההיתוך. תאים אלה מספקים בסיס לפיתוח גישת טיפול אימונותרפיה חדשנית עבור FLC. הממצאים פורסמו היום ב תא דוחות רפואה.
חלבוני היתוך נובעים מנזק ל-DNA שמחבר שני גנים שונים. לפעמים, הגן ההיברידי מייצר חלבון היתוך המסייע לתאים להפוך לסרטניים. כל גידולי FLC מונעים על ידי איחוי הגנים DNAJB1 ו PRKACA, המתרחש באותו מקום בגנום ביותר מ-90% מחולי FLC. מכיוון שחלבון היתוך זה אינו קיים בתאים נורמליים, מערכת החיסון אמורה להיות מסוגלת למצוא אותו ולהרוס את התאים הסרטניים המאכסנים את ההיתוך. עם זאת, מושג זה מסתמך על תאי T שמזהים את חלבון ההיתוך ומגיבים אליו. צוות St. Jude-UTHSC מצא שני תאי T נדירים שיכולים לעשות בדיוק את זה. תגלית זו מראה הוכחה לקונספט לגישה טיפולית חדשה.
השתמשנו בקולטן של תאי T של חולה שהוביל תאי T להרוג את תאי הגידול עם חלבון ההיתוך. גישה זו עבדה טוב מאוד במודל עכבר."
אליסון קירק, בית הספר ללימודים ביו-רפואיים בסנט ג'וד
גישת טיפול חדשה עבור FLC
תאי T הם סוג של תאי דם לבנים שמוצאים והורגים תאים נגועים או סרטניים בגוף. תאי חיסון אלו מוצאים את מטרותיהם באמצעות קולטן תאי T, המנחה את התאים לחלבון ספציפי אחד בגידול, בדומה לאכיפת החוק באמצעות זיהוי פנים כדי למצוא פושע. חלבון ההיתוך הגורם ל-FLC מייצג נמלט מסוכן בגוף שקשה לזהות אותו.
ב-60-80% מהמקרים לא ניתן להסיר גידול FLC בניתוח, וגם לאחר הטיפול, המחלה חוזרת ונכנעת תוך 10 שנים. מחוץ לניתוח, אין טיפולים יעילים, מה שמניע מדענים למצוא גישה חדשה. כאשר המדענים הכניסו קולטן לתאי T שזיהה את חלבון ההיתוך למיליוני תאי T בעכברים עם גידולים דמויי FLC, הם ציינו ירידה משמעותית בגודל הגידול וכל תאי הסרטן המבטאים את חלבון ההיתוך חוסלו. למעשה, החוקרים הציפו את הגידול ב"רשויות אכיפת חוק" חיסוניות, שהוכנו מתוך ידיעה של מי לחפש: חלבון ההיתוך.
בבני אדם, גישה דומה, הנקראת אימונותרפיה אימונותרפית לקולטנים מהונדסים לתאי T (TCR-T), תיקח את תאי ה-T של המטופל עצמו ותוסיף את קולטן תאי ה-T הספציפי לחלבון איחוי. לאחר מכן מוחזרים תאי ה-T שהשתנו לחולה, שם הם יכולים לחפש ולהרוס את הגידול.
מציאת דרך להגביר את חסינות החלבון נגד היתוך
המחקר גם מאשר כי ניתן להעלות תגובה חיסונית טבעית לחלבון ההיתוך, גם אם זה נדיר. למעשה, המדענים מצאו רק שתי תגובות טבעיות של תאי T להיתוך. מול הנדירות הזו, החוקרים ניסו להוציא משני הקולטנים כדי להבין איך אחרים עשויים להיראות.
"ברגע שראינו כמה דוגמאות לקולטן של תאי T שרואה אנטיגן, בדרך כלל נוכל לחזות אחרים", אמר הסופר השותף הבכיר פול תומאס, PhD, המחלקה לסנט ג'וד לאינטראקציות מארח-מיקרוב. "גילינו ששני הקולטנים האלה לא נראים זה לזה או לשום דבר אחר שראינו אצל המטופל. אז שניהם היו ייחודיים".
תוצאות נדירות כאלה מצביעות על כך שלא סביר שמדענים ימצאו תגובה טבעית אחרת לגידול קיים. "בדקנו חולים רבים אחרים ואי פעם מצאנו רק שתי תגובות של תאי T, שתיהן ממטופל בודד", אמר תומס. "זו תגובה נדירה להפליא, אז היה לנו מזל גדול שמצאנו אותה".
עדיין לא ברור מה יהיה הטיפול היעיל ביותר עבור FLC, אבל מציאת הפרט היחיד הזה שתאי ה-T שלו יכולים להגיב לאיחוי פתחה הזדמנויות חדשות.
"בסופו של דבר, מצאנו רק חולה אחד עם תגובות חיסוניות לחלבון היתוך FLC", אמר תומס. "אבל יכול להיות שאחד מספיק כדי לדחוף אותנו קדימה לשלב הבא של פיתוח טיפולים יעילים יותר עבור FLC."
מחברים ומימון
המחברים הנוספים של המחקר הם קירטי פנדי, שאנזו צ'ונג, נתן קרופט ואנתוני פרסל, אוניברסיטת מונאש; טניה קוזליק, רבי שאה ואנתוני EZamora, המכללה הרפואית של ויסקונסין; Xiaoyu Zhang וטוני ווייט, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת מרילנד; ג'ין וואנג, מישל מוריסון, אוון גלזר, אליזבת פיצפטריק וסקוט סטרום, מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טנסי; דונלד לונג ג'וניור ו-Praveen Sethupathy, אוניברסיטת קורנל; Yixing Jiang, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת מרילנד; מארק ירשואן, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס; ג'רמי צ'ייס קרופורד, צ'ינג-הנג צ'ו, קליף גאי, פוונג נגוין, מת'יו בל, רוברט מטמן, א. קייטלין אלן, מיכאיל פוגורלי, היינג'ין קים, אנסטסיה מינרווינה, וואליד עוואד, רשה בג'ראצ'ריה, בריטני גורדון, אנדרו מרפי, שרה פדריקו, אליזבת סטיוארט, סטיבן גוטשלק וכריסטופר דה-רנזו, סנט ג'וד.
המחקר נתמך על ידי מענקים מהמכון הלאומי לסרטן (F31CA254423 ו-R01CA265009), בית הספר ללימודים ביו-רפואיים בסנט ג'וד, המועצה הלאומית למחקר בריאות ורפואה (2016596), הקרן לסרטן פיברולמלר, המכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות (R514AI) ), קרן Assisi מממפיס ו-ALSAC, ארגון גיוס התרומות והמודעות של St. Jude.
