מיטוכונדריה הן חבילות הכוח הזעירות המספקות את רוב האנרגיה שהתאים שלנו צריכים. היכולת שלהם לייצר אנרגיה זו מסתמכת על ארכיטקטורה ייחודית: שני ממברנות, האחת תחובה בתוך השנייה, מופרדות על ידי פער צר הנקרא מרחב בין-ממברנה (IMS). החלל הזעיר הזה עוזר לקיים את הכימיה של ייצור אנרגיה, מה שהופך את הארגון שלו לקריטי לאופן פעולת חבילות הכוח הסלולריות הללו.
כעת, מחקר חדש בראשות חוקר מהפקולטה לרפואה באוניברסיטת אוטווה מדווח על תגלית שעלולה לשנות: נפח ה-IMS נשלט גנטית וניתן להתאמה. על ידי שליטה היכן החלל הזה מתרחב או מצטמצם בתוך כל מיטוכונדריון, תאים יכולים לעצב באופן פעיל את הארכיטקטורה הפנימית של ערכות הכוח שלהם ולכוון את אופן פעולתם.
פורסם ב התקדמות המדעהמחקר מזהה את SPRIZ-קיצור של 'רגולטור מרחבי של אזור הבין-ממברנה המיטוכונדריאלי'-כחלבון מפתח שתאים משתמשים בו כדי לעצב את הארכיטקטורה הפנימית של ערכות הכוח שלהם.
גילויו פותח נתיב חדש להבנה כיצד שיבושים במרווח העדין הזה עשויים לתרום למחלות שבהן המיטוכונדריה אינן מצליחות לענות על צורכי האנרגיה של התאים, או שבהן חבילות כוח פגומות אינן מתוחזקות כראוי או מתפנות, כפי שקורה במחלת פרקינסון.
SPRIZ: עמוד מולקולרי
בעבודה עם משתפי פעולה ב-uOttawa ובארצות הברית, הצוות שילב הדמיות ממוחשבות של תנועה מולקולרית, גנטיקה, ניתוח חלבון בקנה מידה גדול והדמיה מתקדמת, כולל טומוגרפיה תלת מימדית של אלקטרונים. ביחד, הגישות הללו הראו כיצד SPRIZ מגשרת בין שני הממברנות המיטוכונדריות, ויוצרות עמוד מולקולרי המחזיק את החלל שביניהם פתוח.
היכולת הזו לחבר את הממברנות תוך שמירתן בנפרד היא מה שמייחד את SPRIZ, מסביר ד"ר לוקה פלגריני, פרופסור מן המניין במחלקה לביוכימיה, מיקרוביולוגיה ואימונולוגיה של הפקולטה שהוביל את המחקר. בעוד שקשורות ממברנות רבות מקרבות ממברנות מספיק כדי להחליף חומרים, נראה ש-SPRIZ משתמש בחיבור הזה כדי לשמור על מרווח מוגדר.
מה שהופך את SPRIZ לבלתי צפוי כל כך הוא שהיא משתמשת במנגנון מוכר – קשירה – כדי לעשות משהו שונה: היא מחברת את שני הממברנות המיטוכונדריות תוך שהיא פועלת כעמוד קשיח שמחזיק אותם במרחק מוגדר, כך שהחדר ביניהם שומר על גובה מוגדר".
ד"ר לוקה פלגריני, פרופסור מן המניין במחלקה לביוכימיה, מיקרוביולוגיה ואימונולוגיה של הפקולטה, אוטווה
הצוות העמיד את מערכת המרווח המולקולרית הזו למבחן: שינוי שלה בניסויי מעבדה שינה באופן מהותי את גודל ה-IMS. כמו התאמת גובה התקרה, שינוי התומכים המולקולריים האלה עיצב מחדש את החדר שבתוכו. הממצאים מראים שלתאים יש הוראות גנטיות לקביעת הממדים של המרחב החיוני הזה, מה שנותן להם שליטה על הפריסה הפנימית של ערכות הכוח שלהם.
למה כמה ננומטרים חשובים
אפילו שינוי זעיר בחדר בין ממברנות המיטוכונדריה יכול לשנות את מה שקורה בתוכו. כשהצוות הרחיב את ה-IMS, מולקולות קיבלו גישה גדולה יותר למרחב הזה, בעוד שספיגת הסידן המיטוכונדריאלי השתנתה, והראתה שהמידות שלה עוזרות לשלוט כיצד האותות מגיעים למכונות בתוך ערכות הכוח הסלולריות הללו.
"די בשינוי של כמה ננומטרים בלבד בגובה החדר הזה כדי להאט את הסידן שחייב לחצות אותו כדי להגיע לכור", אומר ד"ר פלגריני.
ניסויים בעכברים גילו עד כמה SPRIZ פועל בדיוק. הסרת הגן שינתה את המרווח בין ממברנות המיטוכונדריה תוך השארת המבנה הכללי של המיטוכונדריה ללא פגע. העכברים נותרו ברי קיימא, מה שאיפשר לצוות להבחין בין שינוי ממוקד ב-IMS לבין נזק נרחב למארזי הכוח.
הצוות גם הוכיח שניתן להשתמש ב-SPRIZ כדי להתאים את החלל הזה. על ידי הנדסת גרסה ארוכה יותר של העמוד המולקולרי, החוקרים דחקו את הממברנות רחוק יותר ומדדו כיצד ה-IMS המורחב השפיע על הגישה המולקולרית ועל ספיגת הסידן. היכולת הזו להתאים את ממדי ה-IMS נותנת לחוקרים דרך לבדוק האם פונקציות שונות בתוך ערכות הכוח הסלולריות הללו דורשות כמויות שונות של מקום.
מימד חדש באבולוציה המיטוכונדריה
הצוות מצא עדויות לאותה ארכיטקטורת עמוד מולקולרי בבני אדם ובכל מיני חוליות אחרים שנבדקו. תכונה משותפת זו מתארכת בערך 500 מיליון שנים אחורה: הניתוח האבולוציוני שלהם מציב את הופעתה של SPRIZ סביב מקורם של בעלי חוליות ומצא אותו נעדר מצמחים, פטריות – כולל שמרים וחסרי חוליות כמו ספוגים, תולעים וחרקים.
עבור ד"ר פלגריני, זה פותח נקודת מבט רחבה יותר על האופן שבו התפתחו חבילות הכוח הסלולריות כדי לענות על הדרישות המשתנות של חיי בעלי חיים. ככל שבעלי חיים מגוונים בגודל הגוף, ברקמות ובאיברים, המיטוכונדריה שלהם נאלצה לתמוך במשימות מגוונות יותר תוך הסתגלות לתנודות באספקת חומרי הזנה ובצורכי האנרגיה. ייתכן שהגעתו של SPRIZ נתנה לתאי חוליות דרך נוספת לעמוד בדרישות הללו: התאמת מימדי ה-IMS לעבודה שכל תא מבצע.
זה מציב את התגלית בסיפור אבולוציוני גדול יותר – שבו המיטוכונדריה הסתגלו לא רק באמצעות שינויים במנגנון המולקולרי שלהן, אלא גם באמצעות שליטה בחלל שבו פועלת המכונות.
מדע שיתופי
התגלית הפגישה מומחיות בחילוף החומרים, הפיזיולוגיה והאבולוציה של המיטוכונדריה. בפקולטה לרפואה של אוטווה, משתפי הפעולה כללו את ד"ר. מרי-אלן הארפר, אריק לי, מורגן פולרטון ויאן בורל. הצוות גם נהנה מתרומתם של שני מדענים בולטים בארה"ב: הביולוג המיטוכונדריאלי ד"ר גיורגי האג'נוצקי והביולוג האבולוציוני ד"ר יוג'ין קונין.
"העובדה שמדענים מהמעמד הזה בחרו להצטרף למאמץ מדבר על חשיבות השאלות שהגילוי הזה פותח", אומר ד"ר פלגריני.
בלב המאמץ הזה עמדו תלמידיו: רמאן שולינסקי, רומן לובן וויקטוריה קמיניטי. התרומות שלהם עזרו להפוך שאלה לגבי הממדים הקטנים ביותר של המיטוכונדריה לתגלית עם השלכות על פני ביולוגיה של התא.
"רמן שולינסקי, הכותב הראשון של המחקר הזה, הוא סטודנט לתואר שני, ושניים מהסטודנטים שלי שעזרו להעביר את העבודה הזו הם בוגרי תואר ראשון", אומר ד"ר פלגריני. "למדענים צעירים בתחילת הקריירה שלהם תפקיד מרכזי כל כך בתגלית כמו זו מראה מה הסטודנטים שלנו יכולים להשיג באוניברסיטת אוטווה".
המעבדה של ד"ר פלגריני אמורה לעבור למרכז המחקר הרפואי המתקדם (AMRC) של אוניברסיטת אוטווה עם פתיחתה בשנת 2027. ה-AMRC, ההשקעה הגדולה ביותר בהיסטוריה של אוטווה, תכלול 350,000 מ"ר של שטחי מחקר מתקדמים, עם תריסר מתקני ליבה חדישים נוספים באזור שלא נמצאו בשום מקום.
