שלושה עותקים של כרומוזום 21 גורמים לתסמונת דאון (DS), וכמחצית מהילדים שנולדים מדי שנה בארצות הברית עם DS – כ-2,600 – יש גם מומי לב מולדים (CHDs).
מה שלא ידוע הוא בדיוק מדוע הגנים על יותר מדי עותקים של כרומוזום 21 גורמים להשפעות הרסניות כל כך.
במאמר חדש שפורסם בכתב העת טֶבַעצוות של מדענים, כולל הסופר הראשון והשותף המתכתב Sanjeev S. Ranade, PhD, עוזר פרופסור במרכז למחלות לב וכלי דם ומחלות שרירים והמרכז למדעי נתונים ואינטליגנציה מלאכותית ב-Sanford Burnham Prebys, מזהים חלבון מקשר גרעיני כתורם מרכזי ל-CHDs הקשורים לטריזומיה 21.
"מה שהעיתון שלנו עשה זה להתייחס לשאלה מרכזית לא פתורה: כן, שלושה עותקים של כרומוזום 21 גורמים ל-DS, אבל למה? מהם הגנים בכרומוזום 21 רעים אם יש לך אותם בשלושה עותקים? איך לעזאזל מנסים למצוא את הגנים האלה?"
כ-40,000 ילדים (1 אחוז) נולדים בארה"ב עם CHDs. ישנן סיבות חשודות מרובות, מזיהומים אימהיים במהלך ההריון והתנהגויות אימהיות כמו עישון, וכלה בחשיפה סביבתית, כגון מזהמים.
15 אחוז ממקרי ה-CHD כוללים הפרעות כרומוזומליות, לרוב טריזומיה 21 שבה לילוד יש עותק שלישי או נוסף של כרומוזום 21. תסמונת דאון נגרמת לרוב על ידי טריזומיה 21, ומחצית מכל הילדים שנולדו עם DS סובלים מ-CHD, במיוחד עלייה של פי 1,000 במומים צינוריים (Atrioventri).
פגמים כאלה משבשים את החיבורים בין פרוזדורי הלב (שני החדרים העליונים של האיבר שמקבלים דם) לחדרים (שני החדרים התחתונים שמקבלים דם מהפרוזדורים ומזרימים אותו לגוף ולריאות).
ה-AVC מכיל תאים ייחודיים בשריר הלב החיוניים לפיתוח השסתומים הקריטיים הנדרשים לשמירה על העברת דם וזרימת דם תקינים בתוך הלב, אך לא פוענח כיצד טריזומיה 21 משפיעה ישירות על מחלות דלקתיות הקשורות ל-DS.
במאמרם החדש, Ranade ועמיתיהם מתמקדים ב-High Mobility Group Nucleosome Binding Protein 1 או HMGN1, חלבון נמצא בכל מקום וקריטי המשמש לקשירה ולבניית נוקלאוזומים, היחידות החוזרות הבסיסיות של כרומטין, שבתורו אורז DNA לגרעין התא, מווסת את ביטוי הגנים ומקל על שכפול ותיקון DNA.
מה שעשינו היה להשתמש בגרסה מתקדמת של טכנולוגיית חזרות פלינדרום קצרות מקובצות באופן קבוע, הנקראת CRISPR Activation (CRISPRa) כדי לראות אם נוכל להגביר את רמות הגנים של כרומוזום 21, ואז להמיר או לתכנת מחדש תא נורמלי להיראות כמו תא תסמונת דאון.
עשינו זאת עבור 66 גנים של כרומוזום 21 ואז הראינו שגן אפיגנטי – HMGN1 – היה בחור רע אם היו לך שלושה עותקים."
Sanjeev S. Ranade, PhD, עוזר פרופסור במרכז למחלות לב וכלי דם ושרירים ובמרכז למדעי נתונים ואינטליגנציה מלאכותית ב-Sanford Burnham Prebys
בניסויים שלהם באמצעות תאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים ומודלים של עכברים של DS, החוקרים מצאו כאשר קיים יותר מדי HMGN1 (כמו בטריזומיה 21), קרדיומיוציטים AVC מפתחים עוברים למצב לא תקין. כאשר אלל HMGN1 אחד בתאים טריזומיים נמחק באמצעות טכנולוגיית CRISPR, ביטוי גנים תקין שוחזר. במודל העכבר, הפחתת HMGN1 הצילה פגמים מסתמיים, מה שהוביל לפחות עכברים עם חורים בלב.
"אנו מקווים שהגישה שלנו במאמר זה מציגה מפת דרכים למציאת גנים המניעים סוגים אחרים של פגמים, כגון מוגבלות אינטלקטואלית או ביצירת עצם, הנראים בילדים עם תסמונת דאון", אמר רנאדה. "בסופו של דבר, ברגע שאנחנו מוצאים את השחקנים שמניעים מחלות, אנחנו מאמינים שנוכל להשתמש במידע הזה כדי למצוא תרופות שיכולות לעזור לאנשים עם תסמונת דאון".
