חלבון עכבר לא ידוע משבש שינויים כימיים הגורמים לסרטן בגנים הקשורים לתאי סרטן המעי הגס אנושיים ויכול לשמש לטיפול בגידולים מוצקים, כך עולה ממחקר חדש של חוקרים ממרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל והאקדמיה הסינית למדעים .
במחקר, שפורסם ב-8 בינואר בכתב העת תקשורת טבעגרסת העכבר של החלבון, המכונה STELLA, שיבשה גורם אפיגנטי מרכזי ופגעה בצמיחת הגידול טוב יותר מהגרסה האנושית של החלבון. על ידי איתור חומצות האמינו (אבני הבניין של חלבון) האחראיות להבדל בפעילות, צוות המחקר פיתח ובדק אסטרטגיית תרופות באמצעות אותן חומצות אמינו לטיפול בסרטן המעי הגס בקווי תאים ובמודל של סרטן של עכברים. אפיגנטיקה מתייחסת לשינויים כימיים בגנים המקדמים צמיחה והתפשטות סרטן מבלי לשנות את ה-DNA.
"עבור גידולים מוצקים – הרוצחים העיקריים בסרטן – קיים צורך עצום שאינו מסופק לפתח גישות חדשות לחסימה טיפולית של הפרעות מתילציה ב-DNA", אומר המחבר המקביל סטיבן ביילין, MD, פרופסור לאונקולוגיה ורפואה של וירג'יניה ו-DK לודוויג ב- ג'ונס הופקינס ומנהל שותף של התוכנית לגנטיקה ואפיגנטיקה של מרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל.
זוהי גישה חדשה לקחת את הצורך המתעורר בטיפול אפיגנטי בסרטן קדימה בצורה מאוד מוחשית".
Xiangqian Kong, מכון גואנגג'ואו לביו-רפואה ובריאות, האקדמיה הסינית למדעים
אסטרטגיית התרופה החדשה היא שיאה של חקירה אינטנסיבית על דרכים למקד ולחסום חלבונים המאפשרים שינויים אפיגנטיים ספציפיים לסרטן בתאים. אפיגנטיקה ("על גבי" גנטיקה) מתייחסת לשינויים כימיים בגנום שאינם משנים את רצף ה-DNA. אם ה-DNA הוא החומרה של התא, האפיגנום הוא התוכנה. שינויים אפיגנטיים ב-DNA, הכוללים התקשרות או הסרה של קבוצות מתיל, מכתיבים מתי והיכן גנים מסוימים מופעלים או מכבים, ובאיזו מידה.
כשם שחריגות ב-DNA יכולות לגרום לסרטן, כך גם חריגות באפיגנום. במהלך העשור האחרון, מדענים פיתחו טיפולים רבים החוסמים מתילציה חריגה של DNA כדי לסייע במניעת התקדמות סרטן וגרורות. כיום, טיפולים אפיגנטיים מאושרים לסוגי סרטן דם, כגון לוקמיה, אך לא לגידולים מוצקים.
מטרה אפיגנטית בולטת היא UHRF1, חלבון שמתבטא מאוד בגידולים מוצקים רבים. UHRF1 משמש כמדריך שמגייס חלבון נוסף להוספת קבוצות מתיל ל-DNA של גנים מדכאי גידול. אם חוקרים יצליחו ליירט את המדריך הזה, הם עשויים למנוע או אפילו לבטל שינויים גורמי סרטן בגנום, אומרים ביילין וקונג.
עדויות מצטברות מאז 2014 מצביעות על כך ש-STELLA, חלבון המעורב בפיתוח עוברי עכברים, תופס את UHRF1 ומרחיק אותו. עם הידע הזה, ביילין, קונג ועמיתיו יצאו לחקור כיצד ומדוע STELLA מעכב את UHRF1.
הם זיהו במהירות הבדל בפעילות של גרסת העכבר של החלבון ומקבילו האנושי: העכבר STELLA (mSTELLA), אך לא STELLA האנושי (hSTELLA), נקשר בחוזקה ל-UHRF1. בהשוואה בין שני החלבונים, הם גילו ש-mSTELLA ו-hSTELLA זהים רק ב-31% ברמת חומצות האמינו.
לאחר מכן, הצוות ביצע מחקרים מבניים וזיהה אזור פפטיד קטן שהסביר את ההבדל בפעילות בין mSTELLA ל-hSTELLA. אבל האם הפפטיד של העכבר יעבוד גם בתאי סרטן אנושיים? במבחן, החוקרים גילו שהפפטיד mSTELLA נדרש לחסום ביעילות את UHRF1 ולהפעיל גנים מדכאי גידול בתאי סרטן המעי הגס האנושיים.
בהתבסס על תוצאות אלו, הצוות עבר מיד לפתח אסטרטגיית תרופות באמצעות mSTELLA לטיפול בסרטן. הם תכננו טיפול ננו-חלקיקי שומנים – כלי סופר זעיר למתן תרופות העשוי ממולקולות שומניות – כדי להעביר את הפפטיד mSTELLA כ-mRNA לתאים (בדומה לאופן שבו פועלים רוב החיסונים נגד COVID-19). הטיפול פעל היטב בעכברים, הפעיל גנים מדכאי גידול ופגע בצמיחת הגידול.
מכיוון ש-UHFR1 מעורב כאונקוגן בסוגים רבים של סרטן, לתוצאות יש השלכות על טיפול בסוגי סרטן רבים, אומרים ביילין וקונג: "אנחנו ממש נרגשים להעביר את זה קדימה למטופלים."