מדענים באוניברסיטת נורת'ווסטרן ובאוניברסיטת קליפורניה, סנטה ברברה יצרו את השבר הסינטטי הראשון של חלבון טאו הפועל כמו פריון. "מיני פריון" מתקפל ועורמות לגדילים (או סיבים) של חלבוני טאו מקופלים שגויים, אשר לאחר מכן מעבירים את צורתם המקופלת באופן חריג לחלבוני טאו רגילים אחרים.
חלבונים מקופלים, דמויי פריון, מניעים את התקדמות הטאופתיות, קבוצה של מחלות ניווניות – כולל מחלת אלצהיימר – המאופיינת על ידי הצטברות לא תקינה של חלבון טאו מקופל לא נכון במוח. על ידי לימוד גרסה סינתטית מינימלית של הטאו האנושי באורך מלא, מדענים יכולים לשחזר טוב יותר את מבנה הפיבריל המכיל חלבוני טאו מקופלים שגויים. זה עלול להוביל לכלים ממוקדים לאבחון וטיפול הנחוצים מאוד למחלות ניווניות.
במהלך פיתוח החלבון הסינטטי, המדענים חשפו גם תובנות חדשות לגבי תפקיד המים סביב פני החלבון המנחה את תהליך הקיפול השגוי. החוקרים מצאו כי מוטציה המשמשת לרוב למודל מחלות הקשורות לטאו משנה את המבנה הדינמי של המים בסביבה המקיפה מייד את חלבון הטאו. מבנה מים שונה זה משפיע על יכולתו של החלבון לאמץ את צורתו הלא תקינה.
המחקר יפורסם במהלך השבוע של 28 באפריל ב המשך האקדמיה הלאומית למדעיםו
"היקף המחלות הנוירו -ניווניות בהן מעורב החלבון טאו הוא רחב במיוחד", אמר סוגי האן של נורת'ווסטרן, שהוביל את המחקר. "זה מקיף אנצפלופתיה כרונית טראומטית, שנמצאת בשחקני כדורגל לאחר טראומת ראש, התנוונות קורטיקובסלית או שיתוק סופר-גרעיני מתקדם. יצירת שברי טאו מתפרסמים על ידי עצמם שיכולים לשחזר את מבנה הסיבי והמצב לא נכון שהוא ייחודי לכל מחלה טאופיתית הוא צעד צעד קל ומדגם.
האן הוא פרופסור לכימיה לכימיה של מארק וננסי רטנר במכללת ויינברג לאומנויות ומדעים של צפון -ווסטרן, וחבר במכון לתהליכי כימיה של חיים, תוכנית בוגרת פיזיקה יישומית, המכון הבינלאומי לחקר ננו -טכנולוגיה, פאולה מ. טריננס לקיימות ואנרגיה ומנחה לחקר מידע קוונטי. מייקל ויגרס, לשעבר דוקטורט. סטודנט במעבדה של האן, הוביל את המחקר והוא מחבר ראשון. Coauthors מ- UC סנטה ברברה כוללים את קנת ס. קוסיק, ג'ואן-אמה שיאה ומ 'סקוט קל. היצירה התאפשרה גם על ידי כמה סטודנטים ועמיתים לאחר הדוקטורט, כולל סעיד נג'אפי, סמואל לובו, קארן ציי, אוסטין דובוז ואנדרו פ. לונגיני.
תגובת שרשרת של קיפול שגוי
במחלות נוירו -ניווניות רבות, חלבונים מתקשרים ומגבירים לא נכון את הסיבים המזיקים והמסודרים ביותר, מה שבסופו של דבר פוגע בבריאות המוח אך קשה לאבחון. כאשר חלבון רגיל נתקל בסיבי הטאו הפתולוגיים, החלבון הרגיל משתנה צורה כדי להתאים לצורה המקופלת. תהליך זה מוביל לתגובת שרשרת, בה יותר ויותר חלבונים הופכים למצב המקופל והנוטה לצבירה. למרות שהתנהגות זו דמוית פריון, היא אינה כרוכה בפריונים בפועל, שיכולים להפיץ מחלות מדבקות מאדם לאדם.
באמצעות מיקרוסקופיית אלקטרונים קריוגנית (Cryo-EM), החוקרים פתרו את מבנה הסיבים מדגימות של רקמת המוח. אף על פי שהצביעו על המבנה פריצת דרך משמעותית, ניתן להשיג דגימות מוח רק לאחר שמת מטופל. למרות התקדמות דרמטית והתעניינות אינטנסיבית בתחום זה, האבחנה הסופית של מחלות ניווניות הקשורות לטאו אפשרית רק לאחר המוות.
כאשר אנשים מתחילים להראות סימנים של מחלה ניוונית, היא לא מאובחנת כיום עם סמן ביולוגי. רופאים קובעים את האבחנה על ידי מתן סקר מטופלים ועל ידי בחינת אוסף תסמינים, כמו דפוסי שינה וזיכרון. צוואר הבקבוק הוא הדור האמין של סיבי טאו המשחזרים את סימני ההיכר הקריטיים והייחודיים שישמשו יעדים לפיתוח אסטרטגיות אבחון. "
סונגי האן, אוניברסיטת נורת'ווסטרן
מודל מפושט
כדי לעמוד באתגר הנוכחי, האן וצוותה ביקשו לפתח חלבון טאו סינטטי, דמוי פרי. במקום לשחזר את כל אורכו של החלבון, שהוא ארוך ולא מסודר, הצוות של האן נועד להצביע על פיסת הטאו הקצרה ביותר שעדיין יכולה לנקוט צורה מקופלת וליצור סיבים דמויי מחלה.
בסופו של דבר, האן וצוותה התמקדו בקטע קצר של טאו, שכונה JR2R3, שהוא רק 19 קטעי חומצות אמינו. הקטע מכיל מוטציה הנקראת P301L, הנמצאת בדרך כלל במחלות רבות. החוקרים מצאו כי הפפטיד הקצר הזה עלול להיווצר את הסיבים המזיקים, שהם סימן ההיכר של מחלות אלה, ולשמש כ"זרע "כדי לתבוש את הקיפול השגוי וההצטברות של חלבוני טאו באורך מלא.
"עשינו גרסת מיני שקל יותר לשלוט בה", אמר האן. "אבל זה עושה את כל אותם הדברים שגרסת האורך המלא עושה. היא עושה את הזריעה, וגורמת לחלבון טאו רגיל להתנתק לא נכון ולהצטרף לסיבים."
באמצעות Cryo-EM, הצוות בדק את מבנה הסיבים הסינתטיים. הם מצאו כי המוטציה P301L מקלה על סוג מסוים של התקפה שגויה שנצפתה לעתים קרובות בדגימות מחולים עם התנוונות עצבית. הממצא מציע שהמוטציה ממלאת תפקיד מכריע בהפניית החלבון לקיפול שגוי.
צורת המים
בשלב הבא, האן כיוון להבין כיצד חלבוני הטאו המופרעים בתחילה מתכנסים כדי להפוך למבני פיבריל מסודרים מאוד. היא השוותה את התופעה המסתורית לזרקת גדילי ספגטי צולמים, בציפתה שהם ייווצרו ערימה מסודרת.
"אי אפשר שחלבון מופרז באופן מהותי פשוט ייפול באופן טבעי לקפל וערימה מושלמים שיכולים להתחדש לנצח," אמר האן. "זה לא הגיוני."
לאחר השערה שמשהו חייב להחזיק יחד את החלבונים המקופלים לא נכון, האן מצא את המפתח: מים. הסביבה המקיפה חלבון, ובמיוחד מולקולות המים, ממלאת תפקיד מכריע בקיפול חלבון ובצטברות. נראה כי המוטציה P301L משנה ישירות את מבנה חלבון הטאו, כמו גם משנה את התנהגותן של מולקולות מים סביבו.
"מים הם מולקולה נוזלית, אבל עדיין יש להם מבנה", אמר האן. "המוטציה בפפטיד עלולה להוביל לסידור מובנה יותר של מולקולות מים סביב אתר המוטציה. מים מובנים זה משפיע על האופן בו הפפטיד מתקשר עם מולקולות אחרות, ומצמיד אותן יחד."
במילים אחרות, מים מאורגנים מסיינים יחד את החלבונים, ומאפשרים גדילים בודדים להתקפל זה לזה לערימה מסודרת. לאחר מכן, בעזרת התנהגותם דמוית פריון, הסיבים מגייסים חלבונים אחרים כדי להתנתק לא נכון ולהצטרף לערימה.
מה הלאה
צוות המחקר מתמקד כעת באפיון נוסף של תכונותיהם של החלבונים הסינתטיים, דמויי פריון. בסופו של דבר הם מתכננים לחקור יישומים פוטנציאליים, כולל פיתוח גישות אבחנות וטיפוליות חדשות למחלות הקשורות לטאו.
"ברגע שנוצר טאו פיבריל, זה לא נעלם," אמר האן. "זה יתפוס טאו נאיבי ויקפל אותו לאותה צורה. זה יכול להמשיך לעשות זאת לנצח נצחים. אם נוכל להבין כיצד לחסום את הפעילות הזו, נוכל לחשוף סוכנים טיפוליים חדשים."
המחקר, "הצמדה מכוונת מים היא המפתח להיווצרות טאו פריון", נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (מספרי המענקים R01AG05605 ו- R35GM136411), דויטשה פורשונגסגמיינצ'פט וקרן WM Keck.
