חוקרים מבית הספר לרפואה של איקאן בהר סיני זיהו תפקיד לחלבון TIMP2 הקשור לנוער בתמיכה בתפקוד בריא של מיקרוגליה, תאי החיסון השוכנים במוח.
במחקר שפורסם ב-12 באוגוסט ב תקשורת טבע (https://doi.org/10.1038/s41467-026-74906-z), הם גילו שאובדן TIMP2 גרם למיקרוגליה לפתח מספר תכונות הקשורות להזדקנות ולניוון עצבי. לעומת זאת, שחזור TIMP2 בדם של עכברים מבוגרים שיפר את יכולת המיקרוגליה לנקות פסולת והפחית סמנים מולקולריים הקשורים לדלקת ולמצבים לא מסתגלים אחרים.
הממצאים מספקים תובנה חדשה לגבי האופן שבו גורמים הקשורים לנוער עשויים להשפיע על המוח המזדקן ומציעים כי TIMP2 עשוי לסייע בשמירה על תפקוד חיסוני בריא במוח ככל שאורגניזמים מזדקנים.
הזדקנות היא גורם הסיכון הידוע החזק ביותר למחלת אלצהיימר והפרעות ניווניות אחרות, אך השינויים הביולוגיים שהופכים את המוח המזדקן לפגיע יותר למחלות אינם מובנים במלואם. למיקרוגליה תפקיד חיוני בשמירה על בריאות המוח על ידי פינוי פסולת סלולרית, תמיכה במעגלים עצביים ותגובה לפציעה. עם זאת, עם הגיל, המיקרוגליה יכולה להיות פחות יעילה ולאמץ מצבים שעלולים לתרום לדלקת ולפגיעה בתפקוד המוח.
"TIMP2 מקל על תפקוד בריא של תאי החיסון של המוח", אמר ג'וזף מ. קסטלנו, דוקטור, פרופסור חבר למדעי המוח במרכז רונלד מ. לואב למחלת אלצהיימר ובמכון המוח של פרידמן בבית הספר לרפואה של איקאן בהר סיני, ומחבר מקביל של המחקר. "על ידי תמיכה ביכולת של מיקרוגליה לנקות פסולת ולהגביל תגובות לא מותאמות, TIMP2 עשוי לעזור לשחזר היבטים של תפקוד מיקרוגליה שנפגעים עם הגיל. מאחר שהעבודה הקודמת שלנו זיהתה את TIMP2 כמווסת של פלסטיות סינפטית דרך המטריצה החוץ-תאית, ממצאים אלו מצביעים על כך שגורם זה נמצא בצומת של מספר תהליכים נורמליים של תפקוד מוחיות קריטי".
החוקרים, כולל הסופרת הראשונה בריטני המר, דוקטורט, שהייתה סטודנטית לתואר שני במעבדת קסטלנו באותה תקופה, השתמשו במודלים מרובים של עכברים כדי לחקור כיצד TIMP2 משפיע על הביולוגיה המיקרוגליאלית במוח בריא ומבוגר. אלה כללו עכברים חסרי TIMP2 בכל הגוף, כמו גם עכברים שבהם TIMP2 נמחק באופן סלקטיבי ממיקרוגליה או נוירונים. הצוות יצר פרופיל של ביטוי גנים באמצעות רצף RNA של גרעיני מוח בודד, והשתמש גם בהדמיה מתקדמת וטכניקת דגימת מוח הנקראת in vivo מיקרודיאליזה, כמו גם מבחני פונקציונליות לבחינת ההשפעות של TIMP2 על מצבי מיקרוגליה וטיפול בפסולת.
הם גילו שמחיקת TIMP2 גרמה למיקרוגליה להציג מאפיינים הקשורים בדרך כלל להזדקנות ולפגיעה מוחית. אלה כללו שינויים בסמנים של הפעלה תאית, פגיעה ביכולת לנקות פסולת סלולרית וחתימות מולקולריות הקשורות להזדקנות תאית. אובדן TIMP2 לווה גם ברמות מוגברות של חלבונים דלקתיים וקשורים לסטרס בסביבה החוץ-תאית של המוח, שנמדדו באמצעות in vivo מיקרודיאליזה.
החוקרים בדקו אם תוספת TIMP2 יכולה לבטל חלק מהשינויים הקשורים לגיל. הם העניקו זריקות מערכתיות של TIMP2 לעכברים מבוגרים ומצאו שהטיפול הרחיק את המיקרוגליה ממצבים פרו-דלקתיים ושיפר את יכולתם לפנות פסולת.
התוצאות מצביעות על כך ש-TIMP2 עוזר לווסת את האופן שבו מגיבים מיקרוגליה לאתגרים במוח, ותומכים בפונקציות השומרות על סביבה עצבית בריאה תוך הגבלת תגובות שעלולות להיות מזיקות. הממצאים מצביעים גם על קשר מולקולרי פוטנציאלי בין גורמים מערכתיים הקשורים לצעירים ותפקוד תאי חיסון מולד במוח המזדקן.
"בעוד שנדרשים מחקרים נוספים, עבודה זו מספקת תובנה חדשה לגבי האופן שבו גורמים הקשורים לנוער משפיעים על מסלולים המעורבים בהזדקנות המוח והפרעות נוירולוגיות הקשורות לגיל, שעשויות בסופו של דבר להוביל לאסטרטגיות טיפוליות", הוסיף ד"ר קסטלנו.
החוקרים מדגישים כי המחקר נערך בעכברים וכי יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע אם הממצאים מתורגמים לבני אדם והאם TIMP2 או המסלולים שהוא מווסת יכולים בסופו של דבר להיות ממוקדים לשינוי שינויים הקשורים לגיל במוח.
עבודה זו נתמכה על ידי המכון הלאומי להזדקנות (R01AG061382 (JMC), RF1AG072300 (JMC), 1F31AG079604-01A1 (BMH), T32AG049688 (BMH, SMP), R01AG061382-02S1), (Cure's Fund, SMP), (JMCJ's Fund, SMP).
