הצטברות מולקולות שומן מזיקה לתא. חוקרים מבית הספר לרפואה של יונג לו לו, האוניברסיטה הלאומית בסינגפור (NUS Medicine), עשו פריצת דרך להבנה כיצד התאים שלנו מצליחים להישאר בריאים על ידי מיחזור מולקולות שומן חשובות. המחקר שלהם, שפורסם בכתב העת המשך האקדמיה הלאומית למדעים (PNAS)מגלה כיצד חלבון הנקרא Spinster Homolog 1 (SPNS1) מסייע בהעברת שומנים מתאי תאים המכונים ליזוזומים.
בהובלת פרופסור חבר נגיין נאם לונג, מהמחלקה לתכנית לחקר התרגום הביוכימיה והאימונולוגיה (TRP) ב- NUS Medicine, הצוות מצא כי SPNS1 הוא כמו שומר סף סלולרי שיכול לעזור להזיז סוג של מולקולת שומן הנקראת ליזופוספוליפידים לליזוזום , "מרכז המיחזור" של התא. לאחר מכן נעשה שימוש שוב במולקולות שומן אלה לתפקודי תאים. Spns1is מכריע בשמירה על בריאות הסלולר על ידי הבטחת מיחזור השומן יעיל וכי נמנעת הצטברות שומן מזיקה.
שומנים וחומרים סלולריים אחרים מגיעים לליזוזום דרך שלושה מסלולים עיקריים: אנדוציטוזיס– פגוציטוזיסו אוטופאגיהו באנדוציטוזיס, התא לוקח חומרים מבחוץ על ידי עטיפתם בתוך שלפוחית, הנושא אותם לליזוזום לצורך פירוט. בפגוציטוזיס, תאי חיסון כמו מקרופאגים פועלים כמו צוות הניקוי של הגוף, בולעים חלקיקים גדולים כמו תאים או חיידקים פגומים ושליחתם לליזוזומים. לבסוף, באוטופגיה, התא מנקה חלקים פגומים משלו, כמו מיטוכונדריה ישנה, על ידי עטיפתם בבועת קרום הנקראת אוטופגוזום. לאחר מכן בועה זו מתמזגת עם הליזוזום, שם התוכן מתפרק וממוחזר כדי לשמור על בריאות התא.
לאחר פירוק שומנים בליזוזום, הם משרתים כמה תפקידים חשובים בתא. האחד הוא תיקון ותחזוקה ממברנה. רכיבי השומן השבורים, כמו פוספוליפידים וכן ספינגוליפידיםנעשה שימוש חוזר כדי לבנות מחדש ולשמור על ממברנות המגן של התא. שומנים עוזרים גם בייצור אנרגיה, מכיוון שחלקם מעובדים כדי לספק דלק לפעילות התא. בנוסף, שומנים מסוימים, כמו ספינגוזין-1-פוספט (S1P), ממלאים תפקיד מכריע בתקשורת הסלולרית. מולקולות איתות אלה עוזרות לתאים לתאם תהליכים חשובים, כמו צמיחה, תנועה והישרדות, ומבטיחים כי הגוף יתפקד בצורה חלקה.
במחקר קודם, צוות הרפואה של NUS הראה כי אם SPNS1 אינו פועל כראוי, הוא מוביל להצטברות פסולת שומנים בתאים, וגורם למחלות המכונה מחלות אחסון ליזוזומליות (LSD) בבני אדם. LSDs הם קבוצה של למעלה מ- 50 הפרעות גנטיות נדירות הנגרמות כתוצאה מבעיות בתהליך המיחזור של הליזוזום. מחלות כמו מחלת גוצ'ר, מחלת טיי-סאקס, מחלת נימן-פיק ומחלת פומפה נובעות מהצטברות פסולת בתאים, מה שמוביל לבעיות בריאותיות חמורות. תפקוד לקוי של מסלול המיחזור הליזוזומלי נמצא גם במחלות של פרקינסון ואלצהיימר.
בשיתוף עם הקבוצה של פרופסור שיאוכון לי מאוניברסיטת טקסס דרום-מערבית (UTSW), הצוות השתמש בטכנולוגיה בשם מיקרוסקופיית קריאו-אלקטרונים (Cryo-EM) ובקריאה הפונקציונלית כדי לצלם תמונות של אינטראקציות של SPNS 1 עם סוג מסוים של שומן הנקראים ליזופוספטידילכולין (LPC), אחד הליזופוספוליפידים הממוחזרים בליזוזום. זה נתן להם הבנה טובה יותר של אופן הפעולה של SPNS1 וכיצד הוא מרגיש שינויים בסביבת התא כדי לבצע את תפקידו.
הפרעות אחסון ליזוזומליות הן קבוצה של מחלות גנטיות נדירות המתרחשות כאשר הליזוזום אינו מצליח למחזר מולקולות חשובות. המחקר שלנו מראה כי SPNS1 ממלאת תפקיד מפתח במניעת מחלות אלה על ידי הבטחת שומנים מועברים כראוי מהליזוזום. כעת אנו מבינים יותר כיצד התאים שלנו ממחזרים את מולקולות השומן הללו ברמה האטומית, וזה יכול לעזור לנו לפתח טיפולים חדשים למחלות בהן SPNS1 לא מצליח לעבוד כמתוכנן. "
פרופסור חבר נגוין נאם לונג, המחלקה לתכנית לחקר תרגום ביוכימיה ואימונולוגיה (TRP), רפואת NUS
הצוות גם ניהל ניסויים כדי לאשר כי החלבון חיוני להעברת שומנים מהליזוזומים וכי חלקים מסוימים של SPNS1 הם מכריעים לתפקודו. המחקר חשף את ממצאי המפתח הבאים:
- SPNS1 פועל כמו שער, פותח וסגור כדי לאפשר שומנים מהליזוזום.
- זה מסתמך על אותות ספציפיים מסביבת התא כדי לדעת מתי לפתוח ולסגור.
- מוטציות ב- SPNS1 יכולות לגרום לבעיות בהובלת שומן, מה שמוביל להצטברות פסולת בתוך תאים ומחלות אנושיות.
"אנו נרגשים מהפוטנציאל של מחקר זה כדי לעשות את ההבדל האמיתי עבור חולים עם מחלות נדירות אלה," אמרה גב 'חה ת'וי הו, מחברת העיתון המשותפת, מהמחלקה לביוכימיה ואימונולוגיה TRP ברפואת NUS ו "בזמן שמחקר זה תפס את SPNS1 במדינה בה הוא נפתח לכיוון הליזוזום כדי להרים שומנים, אנו פועלים כעת להבין את המצב ההפוך, שם הוא נפתח מהליזוזום לכיוון שאר התא. זה יעזור לנו להבין באופן מלא כיצד SPNS1 משלים את מחזור ההובלה שלו. "
החוקרים בוחנים גם מולקולות קטנות פוטנציאליות שיכולות לשנות את פעילות SPNS1, במטרה לפתח תרופות ממוקדות למחלות אחסון ליזוזומליות.
