חוקרים חושפים כיצד חלבון חיסוני אנושי מפתח מרסן את שפעת העופות H5N1, אך הנגיף מתפתח – האם אנו יכולים להיות על סף איום זואונוטי חדש?
קרדיט תמונה: CDC
מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מחלות זיהומיות מתעוררות הראה כי הגורם החיסוני האנושי, חלבון עמידות ל-myxovirus 1 (MxA), מדכא את השכפול של נגיפי שפעת עופות A (HPAI) פתוגניים מאוד מתת-הסוג H5N1.
וירוסי HPAI H5N1 clade 2.3.4.4b גרמו יותר ויותר להתפרצויות יונקים במהלך השנים האחרונות. בארצות הברית (ארה"ב), התגלו התפרצויות בפרות מאז אביב 2024, מה שהוביל להעברה ויראלית לעובדי חווה, אולי באמצעות מגע עם חלב מזוהם או פרות נגועות. זה עורר חששות שנגיפים אלה עשויים להסתגל לבני אדם.
יש לציין, כמה מבודדי יונקים H5N1 clade 2.3.4.4b כבר מכילים מוטציות המגבירות את פעילות הפולימראז הנגיפית בתאי יונקים, קשירה לקולטנים של יונקים, או התחמקות מגורם ההגבלה BTN3A3. מוטציות ספציפיות, כגון PB2E627K ו-PB2M631L בתוך תחום PB2 627, ידועות כתורמות להתאמות הללו. MxA הוא חלבון חיסוני מולד שיכול לדכא את השכפול של נגיפי שפעת זואונוטית A (IAV).
מחקרים דיווחו כי IAVs המותאמים לאדם, כולל נגיף H1N1 המגפה A/Hamburg/4/2009 (pH1N1), בורחים מהגבלת MxA באמצעות חומצות אמינו אדפטיביות. עם זאת, IAVs של עופות, כולל מבודדי H5N1 clade 2.3.4.4b ומבודד HPAI H5N1 אנושי A/Thailand/1(KAN-1)/2004, חסרות חומצות אמינו המתווכות ל-MxA.
המחקר והממצאים
המחקר הנוכחי בדק האם MxA מגביל זיהומים זואונוטיים עם בידודים של יונקים מסוג H5N1 clade 2.3.4.4b. ראשית, החוקרים בדקו את הפעילות האנטי-ויראלית של MxA נגד וירוסי שועל כחול H5N1 ונגיפי מינק לבן H5N1 שבודדו מחוות פרוות פינית, וירוס H5N1 חתול מפולין ו-H5N1 בקר מארה"ב.
נגיפים האבטיפוסיים HPAI H5N1 KAN-1 וה-pH1N1 האנושיים שימשו כבקרות. הצמיחה של כל מבודדי H5N1 2.3.4.4b ושל KAN-1 הודחקה בתאי MDCK (MDCK-MxA) פעילים המבטאים יתר על המידה MxA. לעומת זאת, שכפול ויראלי הגיע לשיא טיטר בתאים עם MxA לא פעיל. שכפול הנגיפי pH1N1 היה מעט נמוך יותר בתאי MDCK-MxA.
לאחר מכן, עכברי C57BL/6 (B6) חסרי חלבון Mx פונקציונלי ועכברים מהונדסים המבטאים MxA אנושי חוסנו תוך-נאזית עם מבודדי KAN-1, pH1N1 או יונקים H5N1 clade 2.3.4.4b. ל-PH1N1 היו טיטר ריאות דומים בעכברים מהונדסים ו-B6 שלושה ימים לאחר ההדבקה, בעוד שכפול KAN-1 היה נמוך יותר מפי 3000 בחיות מהונדסות מאשר בעכברי B6.
יש לציין, שכפול ויראלי של מבודדי clade 2.3.4.4b ירד עד פי 100 בעכברים מהונדסים. חוץ מזה, עכברים מהונדסים היו בריאים מבחינה קלינית ללא סימן למחלה, בעוד עכברי B6 הראו עייפות, יציבה שפופה ופרווה מקולקלת. מחקרים קודמים דיווחו שכמה IAVs של מגיפה התגברו על הגבלת MxA באמצעות מבחר מחדש של חלבוני IAV של עופות עם רכיבי פולימראז נגיפי מותאמים ליונקים או נוקלאופרוטאין (NP).
ככזה, הצוות העריך האם החלפת רכיבי NP או פולימראז תהפוך את קומפלקס הפולימראז H5N1 HPAI לעמיד MxA. הם הבחינו בדיכוי חזק של פעילות פולימראז ויראלית כאשר קומפלקס הפולימראז של בקר H5N1 שוחזר עם H5N1 NP בקר בנוכחות MxA. לעומת זאת, ההשפעה המעכבת של MxA לא נצפתה לאחר שיחזור פולימראז H5N1 בקר עם pH1N1 NP. באופן מעניין, התחמקות חלקית מהגבלת MxA הושגה באמצעות החלפות ברכיב חומצי פולימראז (PA) המותאם לאדם, בעוד שרכיבי פולימראז בסיסי 1 (PB1) או PB2 לא הראו השפעה זו.
לבסוף, הצוות העריך את הפעילות האנטי-ויראלית של חלבוני Mx1 של חזירים, חמוסים ופרה כנגד קומפלקסים שונים של פולימראז נגיפי, והדגיש את התפקיד של חלבוני Mx1 הספציפיים למארח בדינמיקה של שכפול ויראלי. הם צפו בהשפעה המדכאת של חלבוני Mx1 בקר וחזיר נגד פולימראז HPAI H5N1 אך לא נגד פולימראז pH1N1. החמוס Mx1 חסר פעילות אנטי-ויראלית, והדגיש את השונות בפונקציונליות Mx1 בין המינים.
מסקנות
הממצאים מצביעים על כך ש-MxA אנושי מגביל את הבידודים הרווחים של יונקים מסוג H5N1 clade 2.3.4.4b. עם זאת, הגבלה זו הייתה פחות בולטת בעכברים מהונדסים, מה שמרמז כי ייתכן שהתאמות בפולימראז הנגיפי אפשרו התחמקות חלקית מהגבלה של MxA. מעקב משופר המתמקד הן בהתפרצויות של יונקים והן בפעילות Mx1 הספציפית למארח עשוי לסייע בזיהוי וריאנטים פוטנציאליים של MxA-מתחמקים בשלב מוקדם, ולספק אזהרות קריטיות לבריאות הציבור.
