מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת ביקורות טבע מיקרוביולוגיה סקר את חיסוני המלריה ואת ההצלחות והכישלונות שלהם. כמעט מחצית מאוכלוסיית העולם נמצאת בסיכון למלריה, כאשר אנשים בהריון וילדים צעירים הם הפגיעים ביותר. נקבות וילדים מפתחים חסינות חלקית לאורך זמן, מה שמצביע על אפשרות של חיסונים. מלריה מתבטאת לעתים קרובות כתסמינים לא ספציפיים דמויי שפעת, הגורמת לאבחון שגוי ולעיכוב בטיפול. המאפיינים הקליניים נעים בין תסמינים קלים לסיבוכים חמורים, והתמותה נותרת גבוהה ללא טיפול מהיר.
סקירה: חיסוני מלריה: עידן חדש של מניעה ובקרה. קרדיט תמונה: קטרינה קון / Shutterstock
מלריה הרגה למעלה מ-600,000 בני אדם ב-2022, מספר ההרוגים שלא השתפר מאז 2015. חמישה פלסמודיום מינים גורמים למלריה בבני אדם: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, ו פ. ידעסי. בין אלו, P. falciparum אחראי לרוב המקרים והמקרי מוות. מלריה יכולה להימשך למרות טיפול וחסינות קיימת. עמידות לתרופות של טפילים ועמידות נגד חרקים של יתושים פוגעות בשליטה במלריה. בנוסף, טפילים ויתושים עמידים להתערבויות קיימות מתפשטים ברחבי אפריקה ואזורים אחרים. דו"ח הדגיש כי גורמים הנגרמות על ידי אקלים כמו מזון וחוסר ביטחון כלכלי עלולים לעקור קבוצות לא חיסוניות לאזורים אנדמיים, ובכך להגביר את הסיכון להעברת מלריה.
המחשה של מחזור החיים של טפיל המלריה.
דו"ח המלריה העולמי לשנת 2023 מדגיש כי הגדלת הטמפרטורה, הלחות והגשם מועילים להתרבות הטפילים והווקטורים, הגדלת עוצמת ההעברה והרחבת אזורי סיכון. R21 ו-RTS,S הם החיסונים המורשים הראשונים למלריה, המכוונים לחלבון circumsporozoite (CSP) של sporozoites. כאשר הם נפרסים בקנה מידה, חיסונים אלה עשויים למנוע מקרי מוות של ילדים מדי שנה. זה נותן תנופה לשיפור מוצרי הדור הראשון ולחתור אחר יעדים כמו הגנה על אנשים בהריון והדברת מלריה. לכן, המחקר הנוכחי סקר את נוף חיסוני המלריה כדי ליידע את ההתפתחות העתידית, תוך שימת דגש על הצלחותיו וכישלונותיו.
RTS,S מומלץ לילדים באזורי העברה בינוניים עד גבוהים כדי להפחית מלריה קלינית. בבדיקת שלב III, RTS,S הפחית את המלריה הקלינית בכ-36% במשך 48 חודשים ממנת החיסון הראשונה. R21, שאושר על ידי גאנה וניגריה בשנת 2023, הפחית את המלריה הקלינית במהלך 12 החודשים שלאחר מכן בכ-75% (מתן עונתי) או 68% (מתן רגיל).
חיסון מלריה מתקרב לפי שלב מחזור החיים של הטפיל
חיסונים בשלב טרום אריתרוציטים מכוונים לשלבי הכבד ולספורוזואיט שקט קליני כדי למנוע זיהום. טפילים תוך-כבדיים ממוקדים על ידי תאי T, בעוד שנוגדנים מכוונים לספורוזואיטים. חיסונים בשלב הדם מכוונים לחלבוני פלישת מרוזואיטים. בין 37 ניסויי חיסונים בשלב הדם בין השנים 2001 ל-2015, 32 התמקדו בשלושה חלבוני מרוזואיט – אנטיגן ממברנה אפיקלית 1, חלבון משטח מרוזואיט 1 (MSP1) ו-MSP3, שהיו להם יעילות מזערית או ללא יעילות במחקרי שדה או אתגר. אריתרוציט הנגוע הוא יעד חלופי בשלב הדם; עם זאת, השונות במשטח דומיננטי P. falciparum משפחת חלבון ממברנה אריתרוציטים 1 (PfEMP1) מנעה חיסונים רחבים. עם זאת, PfEMP1 אחד, VAR2CSA, עשוי להיות חריג. זה מתבטא על פני השטח של אריתרוציטים נגועים הנדבקים בשליה, וכתוצאה מכך תוצאות הריון שליליות. זהו מועמד החיסון המוביל למלריה בהריון. יתר על כן, חיסונים חוסמי העברה מעוררים נוגדנים נגד אנטיגנים יתושים או טפילים ספורוגוניים או בשלב מיני בתוך יתושים.
מגבלות, שיפורים ואופטימיזציות של חיסונים
בעוד שחיסוני R21 ו-RTS,S הם הישגים יוצאי דופן, ההגנה שלהם דועכת במשך שנה, מה שמצדיק חיזוקים שנתיים. חוץ מזה, היעילות שלהם עשויה להשתנות עם עוצמת ההעברה ותזמון החיסון ביחס לעונת ההעברה. יתר על כן, תמציות ספונין מ Quillaja Saponaria משולבים בתוספי חיסון; ההיצע שלהם אינו בלתי מוגבל. יתרה מכך, חיסונים אלו מיועדים רק לילדים צעירים.
Quillaja saponaria, עץ קליפת הסבון או קליפת הסבון, הוא עץ ירוק עד במשפחת ה-Quillajaceae. קרדיט תמונה: Akif CUBUK / Shutterstock
היעילות של R21 בניסויי שלב 3 גבוהה מזו של RTS,S. בעוד ששני החיסונים משלבים דומים P. falciparum מקטעי CSP (PfCSP), R21 מציג PfCSP על כל תת-יחידות המשנה של קפסיד של אנטיגן הפטיטיס B (HBsAg), בניגוד ל-RTS,S, שמופיע בכ-20% מיחידות המשנה הללו. לפיכך, 5 מיקרוגרם של R21 מניבים תוכן PfCSP דומה לזה של 25 מיקרוגרם של RTS,S. המאמצים להגביר את הטיטר והפעילות של חיסונים בשלב הדם הסתמכו על מספר אדג'ובנטים, כגון AS02, Alhydrogel ו-GLA-SE. יתר על כן, חיסונים למחלת נגיף הקורונה 2019 (COVID-19) משתמשים בנוקלאוטידים שעברו שינוי כימי כדי להפחית תגובות אימונוסטימולטוריות מולדות. גישה זו יושמה עבור חלבון עשיר בגלוטמט (PfGARP) הנגוע ב-P. falciparum, P. vivax ookinete surface protein 25 (Pvs25), ו-PfCSP, עם תוצאות מבטיחות במחקרים פרה-קליניים. בנוסף, מינון חלקי שיפר את יעילות RTS,S נגד אתגר ספורוזואיטים. מינון חלקי ומשטרים אחרים נחקרים עבור R21 תַרכִּיב. תזמון החיסון יכול להיות יתרון. לדוגמה, ניהול RTS,S לפני עונת השידור הגדיל את האפקטיביות. יתר על כן, שילוב של מניעת מלריה עונתית (SMC) עם חיסון RTS,S עונתי הפחית את המלריה הקלינית ב-62.8% ביחס ל-SMC בלבד.
מענה לצרכים של קהילות אנדמיות
מקרי מוות עוברים, ילודים, אמהות ותינוקות כתוצאה ממלריה בהריון גבוהים באופן משמעותי. זיהומים בהריון מטופלים קשורים למוות עובר/יילוד. לכן, יש לפתח חיסונים להפחתת זיהומי שליה. ניהול קדם-קונספציה של מוחלשים P. falciparum חיסון whole-sporozoite (PfSPZ) היה יעיל נגד זיהומים בהריון במהלך השנתיים הבאות, והניח את הבסיס לחקירות באנשים בהריון. P. vivax גרם ל-18% עד 72% ממקרי המלריה באזורים אנדמיים שאינם אפריקאים בשנת 2020. הוא יוצר היפנוזויטים, כלומר, טפילים רדומים, בכבד, אשר חוזרים על עצמם במשך חודשים/שנים, מה שמפריע למאמצי חיסול. יתר על כן, תרופות המנקות היפנוזואיטים גורמות להמוליזה אצל אנשים הסובלים ממחסור ב-Glucose-6-phosphate dehydrogenase, מה שמקשה על הטיפול. חיסונים עבור P. vivax היו דלילים אך יעילים.
הערות לסיום
יַחַד, R21 חיסוני RTS,S יפחיתו את תמותת הילדות בעקבות פריסה בקנה מידה גדול באפריקה. שילוב של חיסון עונתי עם מניעת כימותרפיה הפחית את המלריה פי 20 בערך ביחס לשיעורים ההיסטוריים במאלי ובבורקינה פאסו, מה שמצביע על כך שניתן להשיג שיפורים נוספים בבריאות הילד. יתר על כן, מועמדים ומושגים חדשים של חיסון עשויים לשפר את יעילות החיסון ולהרחיב את האינדיקציות בעתיד.
