חיסון נגד שפעת תוך-אפי מתומן מוכיח כיעיל בנטרול זנים קיימים ומתפתחים כאחד

לִלמוֹד: מתן תוך-אף של חיסון נגד שפעת מהדור הבא מתומן מעורר תגובות חיסוניות מגנות נגד וירוסים עונתיים וקדם-מגפיים. קרדיט תמונה: Mongkolchon Akesin / Shutterstock.com

מחקר שפורסם לאחרונה ב- כתב עת לווירולוגיה דן במועמד לחיסון עדכני שיש לו פוטנציאל לנטרל ביעילות גם נגיפי שפעת קיימים וגם מתעוררים.

חיסוני שפעת מודרניים

שלושת נגיפי השפעת האנושיים, A, B ו-C מיוצגים כ-IAV, IBV ו-ICV, בהתאמה. לכל סוג יש מספר 18 ו-11 תת-סוגים הנבדלים על ידי הגליקופרוטאין המשטח של ההמגלוטין (HA) וה-neuraminidase (NA), בהתאמה.

זני H1N1 ו-H3N2 IAV ו-IBV מסתובבים באופן נרחב בבני אדם. באופן השוואתי, תתי סוגים H2, H5 ו-H7 הם אנדמיים בציפורים.

חיסוני השפעת הנוכחיים מבוססים על שלושה או ארבעה תת-סוגים עונתיים של זנים אנושיים במחזור ויעילותם נעה בין 10% ל-60%.

שיעור המוטציות הגבוה והלחץ החיסוני הסלקטיבי של שפעת גורמים להתרחשות וריאציות אנטיגניות תכופות, המאפשרות התחמקות חיסונית. לפיכך, יש צורך בניסוחי חיסונים מעודכנים מדי שנה. וריאנטים ויראליים מתעוררים עלולים גם לגרום למגיפה חדשה אם הם יימלטו מחסינות קיימת.

מהם אנטיגנים רקומביננטיים?

המחקר הנוכחי ביקש לפתח מועמד חיסון רקומביננטי אוניברסלי שיכול להגן מפני זני נגיף שפעת מרובים לאורך מספר עונות.

אנטיגנים רקומביננטיים יכולים להתגבר על המגבלות של חיסונים סטנדרטיים מושבתים מפוצלים או מוחלשים. חיסוני שפעת קונבנציונליים מיוצרים בביצי תרנגולות עוברות, והם מכילים מוטציות אדפטיביות ספציפיות לביצים המגבילות את השראת חסינות ספציפית לווירוס.

לעומת זאת, אנטיגנים רקומביננטיים מכוונים לאתרים אנטיגנים ספציפיים המעוררים נוגדנים מנטרלים. אלה פועלים ביעילות או טוב יותר מחיסונים קונבנציונליים בקבוצות רגילות ובסיכון גבוה, ומפחיתים את הסיכון לאשפוז.

לגבי החיסון

במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו במתודולוגיית אנטיגן תגובתי רחב (COBRA) המאופטימיזציה חישובית כדי לבודד רצפים רבים מאלפי מבודדים. לאחר מכן, זוהו אימונוגנים בעלי תגובתיות רחבה המעוררים תגובות חיסוניות לזנים מרובים שמסתובבים על פני עונות רבות.

בניסוי עכבר קודם, חיסון צהוב תוך שרירי המכיל אימונוגנים COBRA HA ו-NA הגן על עכברים מפני זני IAV עונתיים ופוטנציאליים כאחד. עם זאת, חיסונים תוך-שריריים אינם מצליחים לגרום לחסינות רירית מקומית.

באופן השוואתי, חיסונים תוך-אף מעוררים תגובות חיסוניות מקומיות ומערכתיות נגד פתוגנים נשימתיים. זה מונע התיישבות ויראלית באתר הכניסה, ובכך מפחית את הסבירות להעברה ויראלית ומחלות קשות. יתר על כן, חיסונים תוך-אף הם פחות כואבים, נוחים יותר, דורשים פחות מיומנות וקשורים לפחות סיבוכים בהשוואה לחיסונים תוך-שריריים.

אימונוגן COBRA מתומן

בניסוי הנוכחי, נחקרו שילובים אוקטואלנטיים של אנטיגנים COBRA HA H1, H2, H3, H5 ו-H7, IBV ו-NA N1 ו-N2 אנטיגנים רקומביננטיים.

Bis-(3,5)-cyclic dimeric adenosine monophosphate (c-di-AMP) שימש כחומר אדג'ובנט לגירוי תגובות חיסוניות אנטי-ויראליות מסוג 1 (IFN) ו-Tumor necrotic factor α (TNF-α). בעבר, הוכח כי c-di-AMP מקדם חסינות רירית ומערכתית כאחד ומתגבר על סבילות חיסונית תוך מניעת פירוק חיסון.

המועמד לחיסון ניתן דרך האף לחמוסים תמימים או פרה-אימוניים, בעוד שחיסון ביקורת ניתן לקבוצה אחרת של בעלי חיים פרה-אימוניים. חמוסים הם מודל הבחירה לחקר זיהומי שפעת, מכיוון שהם מפגינים קווי דמיון לבני אדם בהיבטים מרכזיים רבים של זיהום ותגובה אימונולוגית.

אימונוגניות של חיסון

בקבוצה הפרה-אימונית, נוגדני אימונוגלובולין G (IgG) ל-H1, N1 ו-N2 עלו ב-60 יום מההדבקה. לאחר החיסון, כל שמונת הרכיבים האנטיגנים גרמו לנוגדנים קושרים ל-IgG.

בקבוצת הביקורת, טיטרי הנוגדנים לא השתנו, ואילו טיטרי הנוגדנים H1 ירדו.

נוגדנים נגד גזע

לחמוסים קדם-אימוניים אך לא נאיביים היו רמות נוגדנים אנטי-HA ואנטי-NA בקו הבסיס. לאחר החיסון, רמות הנוגדנים עלו בקבוצה הקדם-אימונית, בעוד שחמוסים תמימים הראו רמות גבוהות של נוגדנים קושרים כנגד כל שמונת מרכיבי החיסון. בקבוצת הביקורת, הטיטרים נותרו ללא שינוי, למעט הפחתה בנוגדנים נגד H1.

טיטר נוגדני גזע HA נגד קבוצה 1 היו גבוהים בחמוסים טרום-אימוניים אך לא בנוגדנים מגזע קבוצה 2. החיסון גרם לעלייה חזקה בטיטרי נוגדנים צולבים כנגד אנטיגנים גזע מקבוצה 1 ו-2 בחמוסים טרום-אימוניים ונאיביים.

פעילות HAI

בקבוצה הפרה-אימונית, טיטרי עיכוב ההמגלוטינציה (HAI) לזני H1N1 שלאחר המגפה שבודדו ב-2009, 2015, 2018 ו-2019 היו גבוהים משמעותית מרמות הבסיס. תגובה חיסונית זו משמעותית, שכן פעילות HAI בזנים קודמים הייתה נמוכה מאוד.

לחמוסים קדם-אימוניים חסרו נוגדני HAI ניתנים לזיהוי לזני H3N2 בקו הבסיס. לאחר החיסון, טיטרי HAI נגד ארבעה מתוך ששת זני H3N2 עלו באופן משמעותי.

הטיטרים הנמוכים ביותר נצפו בחמוסי הבקרה הקדם-אימונית. פעילות HAI נגד הזנים של 2015 ו-2018 ירדה פי ארבעה ביום 56 לאחר החיסון, בהשוואה לירידה של פי שמונה לעומת הזן של 2019.

נוגדנים נגד IBV

נוגדנים נגד IBV HAI בעלי תגובה צולבת הופקו נגד שני זני IBV בעקבות זיהום עם שושלת IBV אחת.

בחמוסים קדם-אימוניים, נצפו טיטר HAI לאחר חיסון כנגד כל זני ה-IBV, ללא קשר לשושלת. הקבוצה המחוסנת התמימה הראתה עלייה קטנה בטיטרי HAI כנגד השושלת המדבקת בלבד.

נוגדנים אנטי-טרום-פנדמיים

פעילות HAI הבסיסית לא נצפתה כנגד זנים טרום-מגפה. לאחר החיסון, קבוצות פרה-אימוניות ונאיביות הראו פעילות HAI ניתנת לזיהוי כנגד אנטיגנים H2, H5 ו-H7.

רמות גבוהות יותר של אנטי-H5 HAI הושגו בחמוסים קדם-אימוניים עם נוגדנים בסיסיים לזני H1N1, H3N2 ו-IBV לאחר חיסון בהשוואה לחמוסים נאיביים.

פעילות NAI

טיטרים של עיכוב NA (NAI) ל-N1, אך לא ל-N2, זוהו בקו הבסיס בחמוסים טרום-אימוניים. בעקבות החיסון, פעילות NAI נגד N1 ו-N2 עלתה.

הגנה מפני זיהום

המועמד לחיסון הגן על חמוסים נאיביים וטרום חיסוניים מפני מחלות בעקבות הידבקות ב-H1N1, IBV ו-H5N1. ההגנה הגדולה ביותר נצפתה בקבוצת המחוסנים הקדם-אימוניים.

גם חסינות הרירית הייתה הגבוהה ביותר בקבוצה זו; עם זאת, גם חמוסים טרום-אימוניים וגם חמוסים נאיביים הפגינו כיטרים ויראליים בלתי ניתנים לזיהוי בנוזל שטיפת האף שלהם ביום החמישי לאחר החיסון.

מסקנות

התערובת של שמונה חלבוני COBRA HA/NA מעורבבים עם אדג'ובנט תוך-אף היא מועמדת מבטיחה לחיסון אוניברסלי לשפעת."

ניסוח החיסון החדש שפותח במחקר הנוכחי סיפק תגובת עוזר/ציטוטוקסית/דלקתית מאוזנת של תאי T ובמקביל גם גרמה לייצור של מגוון רחב של נוגדני IgG נגד אפיטופים ספציפיים לווירוס. יתרה מכך, חיסון מתומן זה עורר תגובה צולבת שהייתה יעילה נגד זנים חדשים, שהיא היבט מכריע של חיסון שפעת אוניברסלי פוטנציאלי בעתיד.

כל שלוש קבוצות החמוסים הציגו הגנה צולבת מפני זיהום קטלני H5N1, אשר עשויה לנבוע מנוכחות של נוגדנים לגזע HA השמור. אלה עשויים לנטרל זן זה על ידי עיכוב היתוך או ייצור ציטוטוקסיות תאית תלוית נוגדנים בתיווך קולטן Fc.

נדרשים מחקרים עתידיים כדי לבחון את תפקיד ההטבעה החיסונית בתגובות אלו לאחר החיסון. לשימוש במינונים נוספים כדי לנטרל את האימונודומיננטיות של H1 יש פוטנציאל לשפר את תגובות ה-HAI לזני IBV או H3N2 בחמוסים תמימים.