חיסון חדש למלריה משיג יעילות חסרת תקדים של 89% על ידי מיקוד לאנטיגנים בשלבי כבד מאוחרים, ופותח אופקים חדשים במאבק במחלות עולמיות.
מחקר: בטיחות ויעילות של חיסון עם טפיל מלריה מוחלש בשלב מאוחר של הכבד. קרדיט תמונה: Corona Borealis Studio / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה ב כתב העת לרפואה של ניו אינגלנדחוקרים בהולנד העריכו את הבטיחות, התגובה החיסונית ויעילות ההגנה של דור שני מוחלש גנטית (GA) Plasmodium falciparum טפיל אצל מבוגרים בריאים.
רֶקַע
מאמצי מיגור המלריה הואטו, והדגישו את הצורך בכלים יעילים יותר. חיסוני מלריה נוכחיים, כגון RTS,S/AS01 (Mosquirix) מבוסס חלבון רקומביננטי וה-R21 הרקומביננטי המותאם, מכוונים לחלבון ה-CSP (Cirkumsporozoite), אך מספקים הגנה צנועה וקצרת חיים בלבד, במיוחד אצל תינוקות. אסטרטגיות חיסון לטפילים שלמים באמצעות ספורוזואיטים של GA מציעות חלופה מבטיחה. ספורוזואיטים אלו פולשים לתאי כבד אך אינם מצליחים להתקדם לזיהום בשלב הדם, מה שמאפשר למערכת החיסון להיתקל בבטחה במגוון רחב של אנטיגנים טפילים וליצור תגובות חיסוניות הומוראליות ותאיות. טפילי GA מעצרים מאוחרים מראים פוטנציאל ליעילות משופרת בהשוואה למודלים של מעצר מוקדם. דרוש מחקר נוסף כדי לייעל אסטרטגיות אלו ולהעריך את יעילותן באזורים אנדמיים של מלריה.
על המחקר
ניסוי קליני נערך בשני מרכזים בהולנד, המרכז הרפואי האוניברסיטאי ליידן והמרכז הרפואי האוניברסיטאי של רדבוד, כדי להעריך את הבטיחות, האימונוגניות והיעילות של מוחלשים גנטית Plasmodium falciparum טפילים. הניסוי כלל שני שלבים: שלב A, שלב הגדלת מינון פתוח בו המשתתפים קיבלו 15 או 50 עקיצות יתושים שהובילו את הטפיל GA2, ושלב B, שלב כפול סמיות מבוקר פלצבו המשווה את היעילות של GA2 ל-GA1 ופלסבו. המשתתפים עברו שלושה מפגשי חיסון במרווחים של 28 יום, כל אחד מהם כלל 50 עקיצות יתושים. בשל הגבלות COVID-19, הניסוי נערך עם פחות משתתפים מהמתוכנן בתחילה.
שלושה שבועות לאחר החיסון הסופי, כל המשתתפים עברו זיהום במלריה אנושית מבוקר (CHMI) באמצעות חמש עקיצות יתושים נגועים בבלתי מוחלש P. falciparum זן 3D7 (Pf3D7). התוצאות העיקריות כללו תדירות תופעות לוואי וטפיליות בשלב הדם, שהוערכו באמצעות תגובת שרשרת פולימראז כמותית (qPCR). תוצאות משניות מדדו תגובות חיסוניות הומוראליות ותאיות באמצעות אנזים-linked immunosorbent assay (ELISA) וציטומטריית זרימה ספקטרלית. משתתפים מתאימים, בגילאי 18-35, סיפקו הסכמה מדעת וחולקו באקראי על ידי סטטיסטיקאי בלתי תלוי, מה שהבטיח עיוורון ניסוי. ניתוחים סטטיסטיים כללו מבחני t מזווגים ולא מזווגים, מבחני צ'י ריבוע ומבחני מאן-וויטני, ברמת מובהקות של 5%.
תוצאות המחקר
מ-13 בספטמבר 2021 ועד 28 בינואר 2022, 75 מבוגרים תמימים במלריה נבדקו להשתתפות בניסוי, עם 43 משתתפים נרשמו. אף משתתפים לא פרשו במהלך שלב A, בעוד ששלושה פרשו לפני זיהום מבוקר במלריה אנושי בשלב B. מבין המשתתפים, 51% היו נשים, עם גיל חציוני של 23 שנים ומדד מסת גוף חציוני (BMI) של 24.1.
הניסוי לא דיווח על תופעות לוואי חמורות או זיהומים פורצי דרך בעקבות חשיפה ליתושים נגועים ב-GA2, כפי שאושר על ידי qPCR. תופעות לוואי, בעיקר אריתמה (אדמומיות בעור) וגרד (תחושת גירוד) באתרי נשיכה, התרחשו באופן דומה בקבוצות GA2, GA1 ופלסבו. רוב האירועים היו קלים וטופלו באנטיהיסטמינים או בקורטיקוסטרואידים מקומיים. תופעות לוואי מערכתיות, כגון מיאלגיה וכאבי ראש, היו נדירים. שני מקרים של עלייה בטרופונין T הוערכו כלא קשורים להתערבות, בעוד שתוצאות מוגברות של בדיקות תפקודי כבד יוחסו לשימוש באנטי-היסטמין.
בשלב B, חיסון GA2 סיפק 89% הגנה מפני CHMI, כאשר 8 מתוך 9 משתתפים לא הראו טפילה. לעומת זאת, הגנה נצפתה ב-1 מתוך 8 מקבלי GA1 (12%) ואף אחד בקבוצת הפלצבו. הזמן עד לטפילה שונה משמעותית בין הקבוצות, מה שהדגיש את היעילות המעולה של GA2.
ניתוח אימונוגניות גילה נוגדנים מוגברים נגד Plasmodium falciparum CSP (PfCSP) בקבוצות GA2 ו-GA1 בהשוואה לקו הבסיס ולפלצבו. עם זאת, טיטר נוגדנים היו דומים בין קבוצות GA2 ו-GA1 ולא היו בקורלציה להגנה. ניתוח חסינות סלולרי הראה תדרים גבוהים יותר של P. falciparumאשכול הבחנה ספציפי 4 תאי T חיוביים (CD4+) ו-V-Delta-2 חיובי גמא דלתא (Vδ2+ γδ) תאי T במשתתפים מחוסנים ב-GA2. תאים אלה הציגו חתימה פרו-דלקתית, המבטאת אינטרפרון-γ, גורם נמק של גידול אלפא (TNF-α) ואינטרלויקין-2, כאשר GA2 משרה יותר תאי T רב-תפקודיים בהשוואה ל-GA1.
משתתפים מחוסנים GA2 הראו רמות גבוהות יותר של תאי CD4+ ו-Vδ2+ γδ T עם פנוטיפ זיכרון אפקטור, המעיד על תגובה חיסונית חזקה. תגובה זו נעדרה בקבוצת הפלצבו ופחות בולטת בקבוצת GA1.
מסקנות
לסיכום, ניסוי זה הוכיח שהטפילים המעצרים מאוחרים (GA2) גרמו לחסינות הגנה חזקה יותר (89%) מפני מלריה מאשר טפילים מעצרים מוקדמים (GA1, 12%). חסינות הנגרמת על ידי GA2 נמצאה בקורלציה עם תאי CD4+ T פולי-פונקציונליים ותאי Vδ2+ γδ T, מה שמצביע על תפקיד מרכזי לאנטיגנים בשלב מאוחר של הכבד. שלא כמו נוגדנים, התגובות התאיות הללו היו קריטיות להגנה. GA2 הראה פרופיל בטיחות חיובי, ללא זיהומים בשלבי דם פורצי דרך או תופעות לוואי חמורות.
יש צורך במחקרים נוספים כדי לאשש ממצאים אלה באוכלוסיות גדולות יותר, להעריך את עמידות החסינות ולהעריך את היעילות באזורים אנדמיים של מלריה.
