תגובה חיסונית איתנה נצפתה בניסוי חיסוני מלריה, הדגימה הנחתה בשלב הכבד וחסינות רב-שכלית
במחקר שפורסם לאחרונה ב רפואת טבעקבוצת חוקרים העריכה את הבטיחות, הסבילות והיעילות של חיסון בודד עם מוחלשות גנטית Pf∆mei2 טפילים באמצעות עקיצת יתושים (GA2-MB) נגד זיהום מבוקר במלריה אנושי.
רֶקַע
מלריה גורמת ליותר מ-600,000 מקרי מוות בשנה, בעיקר בילדים מתחת לחמש, מה שהופך אותה לגורם החמישי לתמותת ילדים בעולם. בעוד שחיסוני תת-היחידות RTS, S ו-R21 הפחיתו באופן משמעותי מחלות ומוות הקשורים למלריה, יעילות ההגנה המוגבלת שלהם והצורך במינוני דחף מדגישים את הדחיפות בפיתוח חיסונים חזקים ועמידים יותר המסוגלים לשבור את ההעברה.
אסטרטגיות חיסון באמצעות Plasmodium falciparum שלם (Pו) ספורוזואיטים, במיוחד אלה עם טפילים מוחלשים גנטית בשלב מעצר הכבד (Pf∆mei2, GA2), מראים הבטחה גדולה בהשגת הגנה ברמה גבוהה.
מחקרים הוכיחו כי טפילי GA2 מציעים יעילות מעולה בהשוואה לעמיתים מעצר מוקדם. מחקר נוסף חיוני כדי לאמת את הבטיחות והיעילות של GA2 באוכלוסיות רחבות ומגוונות יותר וכדי לחדד פרוטוקולים של חיסון במינון בודד ליישום נרחב.
לגבי המחקר
ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, הכולל זיהום במלריה אנושי מבוקר (CHMI) נערך בין פברואר לנובמבר 2023 במרכז הרפואי של אוניברסיטת ליידן בהולנד. 15 משתתפים תמימים במלריה בגילאי 15-30 עברו בדיקות בריאותיות, כולל הערכות רפואיות, בדיקות סמים ובדיקות הריון למשתתפות.
עשרה משתתפים חוסנו בטפילי GA2 באמצעות 45-55 עקיצות יתושים, בעוד שחמישה קיבלו חיסון מדומה של פלצבו עם יתושים לא נגועים. שישה שבועות לאחר מכן, כל המשתתפים עברו CHMI באמצעות חמישה Pויתושים נגועים ב-3D7.
מעקבים יומיים נערכו מימים 6 עד 21 לאחר CHMI לניטור אירועי לוואי, הערכות בטיחות, דגימת דם וזיהוי טפילים רגישים באמצעות Pו תגובת שרשרת פולימראז כמותית (PוqPCR). משתתפים עם טפילה העולה על 100 טפילים/מ"ל או אלו שהגיעו ליום 28 ללא תסמינים טופלו ב-atovaquone-proguanil. תופעות לוואי נרשמו בקטגוריות שנקבעו מראש, והמשתתפים והחוקרים נותרו עיוורים להקצאת קבוצות.
הערכות אימונולוגיות כללו מדידות נוגדנים באמצעות מבחני אימונוסורבנט מקושרים לאנזימים (ELISA) וניתוח תגובה של תאי T באמצעות ציטומטריית זרימה. ניתוחים סטטיסטיים בוצעו כדי להעריך בטיחות, טפילה ותגובות חיסוניות. הניסוי עמד בהנחיות האתיות ואושר על ידי הוועדה המרכזית ההולנדית למחקר הכולל נבדקים אנושיים. נדרשים מחקרים נוספים כדי לאשר ממצאים באוכלוסיות רחבות יותר.
תוצאות המחקר
במחקר הנוכחי, משתתפים בגילאי 15-30 גויסו בין פברואר למרץ 2023, נבדקו וחולקו אקראית. ב-12 באפריל 2023, המשתתפים נחשפו ל-50 (±5) GA2 נגועים או לא נגועים אנופלס סטפני יתושים. שישה שבועות לאחר מכן, כל המשתתפים עברו CHMI באמצעות עקיצות מחמישה P מסוג פראיויתושים נגועים ב-3D7. ביקורי מחקר כללו ניטור מקיף אחר אירועים חריגים, הערכות בטיחות וגילוי טפילים באמצעות PfqPCR.
הניסוי הוכיח שחיסון יחיד עם GA2-MB היה בטוח ונסבל היטב. לא התרחשו תופעות לוואי חמורות או מקרי מלריה פורצי דרך. גירוד, נפיחות בינונית ושלפוחיות קלות דווחו בכמה משתתפים והצליחו לטפל ביעילות.
חשוב לציין, לא זוהו ריכוזי טפילים העולה על 50 טפילים למ"ל לאחר החיסון. ב-CHMI, תשעה מתוך עשרה משתתפי GA2-MB (90%) נותרו שליליים ל-PfqPCR עד היום ה-28, בהשוואה לכל משתתפי הפלצבו שהפכו לטפילים. הזמן החציוני עד לטפילה בקבוצת הפלצבו היה תשעה ימים, בעוד הטפילה במשתתף ה-GA2-MB הבלתי מוגן התעכבה ליום 13.
תוצאות משניות הדגישו תגובות חיסוניות מדויקות בקרב משתתפי GA2-MB. רמות נוגדנים מכוונות ל-Pו חלבון circumsporozoite היה גבוה משמעותית בהשוואה לפלסבו, בעוד נוגדנים נגד אנטיגנים אחרים, כגון Pו אנטיגן ממברנה apical antigen-1 וחלבון משטח Merozoite-1 לא הראו הבדלים משמעותיים.
הערכות חסינות תאית חשפו תגובה חזקה של ציטוקינים פרו-דלקתיים מסוג 1, כולל גורם נמק של גידול (TNF), אינטרפרון-גמא (IFNγ) ואינטרלוקין-2 (IL-2), במקבץ של תאי T עם התמיינות 4 חיוביים (CD4+) ו-Vδ2+ γδ תאי T, יחד עם תגובות מסוג 2 מתונות, כגון IL-4, IL-5, ו IL-13, ותגובות רגולטוריות, כגון IL-10. משתתפי GA2-MB הדגימו תדרים גבוהים יותר של תאי CD4+ T רב תפקודיים ותאי Vδ2+ γδ T המבטאים יחד ציטוקינים מרובים מסוג 1.
תאי CD4+ T רב-תכליתיים אלה, שהועשרו בין תאי T זיכרון, רכשו בעיקר פנוטיפ של זיכרון אפקטור תוך שבועיים מהחיסון ושמרו על רמות גבוהות לאורך תקופת הניטור שלאחר ה-CHMI.
מסקנות
לסיכום, מחקר זה הראה שחיסון בודד עם 50 יתושים נגועים ב-GA2 הגן על 90% מהאנשים תמימים במלריה מפני CHMI הומולוגי. שלא כמו משטרי חיסון מרובה מינונים מסורתיים של מלריה, חיסון במינון בודד מציע יתרונות מעשיים עבור סביבה אנדמית ומטיילים.
הגנה ברמה גבוהה שנצפתה לאחר חיסון אחד עם GA2 הייתה דומה למשטרי שלוש מנות, דבר המצביע על השפעות הגברה מוגבלות ממינונים נוספים. לא התרחשה מלריה פורצת דרך בקרב 50 משתתפים שנחשפו ל-GA2 במחקרים נוכחיים וקודמים, בהתאם לממצאים פרה-קליניים.
