מחקר גנטי חדש מגלה שחלק חיידקי הבטן וכימיקלים בדם אינם קשורים רק לקומה קצרה-הם עשויים לגרום לכך, ופותחים דלתות להתערבויות מבוססות מיקרוביוטה לבעיות גידול בילדים.
מחקר: קשר סיבתי בין מיקרוביוטה מעי, מטבוליטים וקומה קצרה: מחקר אקראי מנדליאני. קרדיט תמונה: Tomsickova Tatyana / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מחקר ילדיםהחוקרים בדקו את הקשר הסיבתי בין מטבוליטים בדם, מיקרוביוטה מעי והסיכון לקומה קצרה (SS).
SS היא מחלה אנדוקרינית ומטבולית נפוצה אצל ילדים, המוגדרת כגובה מתחת לאחוזון השלישי או שתיים סטיות תקן מתחת לגובה הממוצע של ילדים באותו גיל, מין וגזע בתנאי צמיחה דומים. בשנת 2019 היו כ -144 מיליון ילדים עם גובה נדהם ברחבי העולם. גורמים אפיגנטיים, סביבתיים וגנטיים שונים מווסתים את ה- SS. בסביבות 60% מהילדים עם SS יש פתוגנזה לא ידועה ואטיולוגיה בלתי ניתנת לזיהוי, כלומר, SS אידיופתי (ISS).
מחקר אחד הציע כי המיקרוביוטה של המעיים והמטבוליטים תורמים לבריאות העצם האנושית. יתר על כן, מחקר אחר דיווח על אורכי עצם הירך הקצרים יותר בעכברים נטולי נבט, וקולוניזציה על ידי פלורת מעיים רגילה העלתה את שיעור היווצרות העצם ואורך עצם הירך. זה מצביע על כך שמיקרוביוטה מעי ממלאת תפקיד חיוני בצמיחת העצם האורכית. בעוד שמחקרים העריכו קשרים בין SS למיקרוביוטה של מעי, הם תצפיתם; לפיכך, לא ניתן להסיק קשרים סיבתיים.
זהו המחקר הראשון שהשתמש באקראיות מנדליאנית כדי לחקור את הסיבתיות בין מיקרוביוטה מעי, מטבוליטים בדם ו- SS.
על המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים בדקו את הקשר הסיבתי בין SS, מטבוליטים בדם ומיקרוביוטה של מעי, כמו גם כיצד מטבוליטים בדם משפיעים על קשר זה. הם ביצעו ניתוח דו-שלבי של מנדליאן אקראליזציה (MR) באמצעות נתוני סיכום של שיוך גנום (GWAS). ממחקרים נפרדים נרכשו נתוני סיכום GWAS על SS, מיקרוביוטה במעיים ומטבוליומיקה.
נתוני ה- GWAS עבור קומתו קצרה התקבלו ממערך הנתונים של Finngen R9, הכוללים 611 מקרים ו- 361,988 בקרות, עם גיל ממוצע של כ 8 שנים. ראוי לציין כי נתוני ה- GWAS נגזרו בעיקר מאוכלוסיות אירופאיות, מה שעשוי להגביל את ההכללות לקבוצות אתניות אחרות.
משתנים אינסטרומנטליים נבחרו אם לוקוסים הפולימורפיזם היחיד-נוקלאוטידים הראו אסוציאציות משמעותיות לחשיפה. שקלול השונות ההפוך (IVW) היה שיטת ה- MR העיקרית, בעוד שמצב פשוט, מצב משוקלל, חציון משוקלל ורגרסיה של MR Egger היו שיטות משלימות. יירוט MR-Egger שימש להערכת פליוטרופיה אופקית. ההטרוגניות הוערכה באמצעות נתון ה- Q של Cochran. הקשר הסיבתי נחשב יציב אם כיווני ההשפעה של השיטות המשלימות היו בקנה אחד עם ממצאי ניתוח IVW.
בנוסף, נערך ניתוח גישור דו-שלבי כדי לחקור את תיווך המטבוליטים בדם בקשר בין SS למיקרוביוטה של המעיים.
ממצאים
ניתוח IVW הציע שבעה קשרים סיבתיים בין מיקרוביוטה מעי ל- SS. לאחר אימות בשיטות משלימות, שישה כיווני אפקט היו בקנה אחד עם תוצאות IVW. שלוש ז'אנרים (alloprevotella, prevotella9 ו- familyxiiad3011) היו קשורים לחיוב לסיכון של SS, ושלושה אחרים (Parasutterella, Roseburia, ו Clostridium sensu stricto 1) היו קשורים לשלילה. תפקידה המגן של Parasutterella עשוי להתייחס למעורבותו במטבוליזם של טסטוסטרון וחומצת מרה, כפי שהוצע במחקר קודם.
בנוסף, הצוות ביצע ניתוח MR הפוך כדי לבחון האם ל- SS השפעה סיבתית על סוגות מזוהות. זה לא חשף סיבתיות הפוכה בין SS לבין חיידקי הבטן הללו. יתר על כן, תוצאות IVW חשפו שישה קשרים סיבתיים בין מטבוליטים בדם לבין SS, ואחרי אימות בשיטות משלימות, חמישה מהכיוונים של ההשפעה היו תואמים את תוצאות ה- IVW.
שלושה מטבוליטים (קפאין, 4-hydroxyhipporation ו- laurat) היו קשורים לרעה לסיכון SS, ושניים (ציקלו (Leu-Pro) ו- 3- (4-hydroxyphenyl) לקטט) היו קשורים לחיוב. יחסי הסיכויים (ORS) נעו בין 0.08 ל- 16.12, והדגימו שונות משמעותית בגודל האפקט.
בעוד שקפאין הראה כאן השפעה מגנה, המחברים מזהירים כי מחקרים בבעלי חיים דיווחו על קפאין עשוי לעכב את צמיחת העצם, מה שמצביע על ממצא זה מצדיק חקירה נוספת. לא הייתה הטרוגניות או פליוטרופיה. יתר על כן, ניתוח הגישור חשף השפעה עקיפה של Clostridium sensu stricto 1 ב- SS דרך 4-hydroxyhipporate, עם השפעת גישור של 43.03%. מטבוליט זה קשור למטבוליזם פלבנואידי, התלוי במיקרוביוטה של מעי לעיבוד.
חמשת המטבוליטים שזוהו זיהו ארבעה מסלולי חילוף חומרים עיקריים: שומנים, חומצת אמינו, פפטיד וקסנוביוטיקה (תרכובות שאינן מיוצרות באופן טבעי על ידי הגוף, כמו כימיקלים תזונתיים או סביבתיים).
מסקנות
המחקר בדק קשרים סיבתיים בין מטבוליטים בדם, מיקרוביוטה מעי וסיכון SS. הצוות זיהה את AlloPrevotella, FamilyXiiAD3011 ו- Prevotella9 כגורמי סיכון ל- SS. אכן, מחקר קודם דיווח על שפע גבוה יותר של פרווטלה אצל ילדים עם ISS בהשוואה לילדים בריאים, ורמה זו חזרו לרגיל לאחר הטיפול בהורמון גדילה אנושי רקומביננטי.
לעומת זאת, Roseburia, Parasutterella, ו- Clostridium sensu stricto 1 היו גורמי מגן עבור SS. חמישה מטבוליטים בדם היו קשורים באופן סיבתי ל- SS. באופן ספציפי, 3- (4-hydroxyphenyl) לקטט וציקלו (LEU-Pro) היו קשורים לסיכון גבוה יותר ל- SS. לעומת זאת, קפאין, לאארט ו -4-הידרוקסיפיה היו קשורים לסיכון SS נמוך יותר. ניתוח הגישור חשף תפקיד מתווך חדשני של 4-הידרוקסיפיה במערכת היחסים בין SS ל- Clostridium sensu stricto 1ו
ביחד, הממצאים ממחישים קשרים סיבתיים בין מטבוליטים בדם, מיקרוביוטה מעי ו- SS וכי 4-הידרוקסיפייפייט מתווכת את ההשפעה של Clostridium sensu stricto 1 ב- SS. כיווני ההשפעה של שיטות שונות היו עקביים, ולא הייתה הטרוגניות או סיבתיות הפוכה. עם זאת, הסתמכות המחקר על נתוני מיקרוביוטה ברמת הסוג מגבילה את הרזולוציה, וההשפעות הספציפיות למינים או זן נותרו לא נחקרות. היעדר ניתוח תת -קבוצתי דמוגרפי מגביל גם את התובנה כיצד קשרים אלה עשויים להיות שונים בין קבוצות גיל, מין או אבות. בסך הכל, אבחון קליני וטיפול עתידי ב- SS צריכים לקחת בחשבון את הוויסות של מיקרוביוטה מעי.
