חיידקים שנמצאים באופן טבעי במעי האנושי, המכונה מיקרוביוטה של המעיים, יכולים להפוך חומצות מרה הנגזרות כולסטרול למטבוליטים חזקים המחזקים את החסינות נגד סרטן על ידי חסימת איתות אנדרוגן, על פי מחקר פרה-קליני שהובל על ידי חוקרי הרפואה של ווייל קורנל. המחקר פורסם ב- 15 באפריל בתא.
"הופתעתי מאוד מהממצאים שלנו. עד כמה שידוע לי, איש לא גילה בעבר מולקולות כמו חומצות המרה הללו שיכולות לקיים אינטראקציה עם קולטן אנדרוגן בדרך זו," אמר הסופר המשותף ד"ר צ'ון-ג'ון גו, פרופסור חבר לחיסון בחיסון ברפואה בחטיבת גסטרו-זנטרולוגיה והפטמולוגיה של רובלינג במאגר ברובליה של הרובלינג של הרובליות של הרובלינג של הרובלינג ונילון. תרופה. ד"ר ון-בינג ג'ין, לשעבר עמית פוסט-דוקטורט, וד"ר ליי שיאו, עמית פוסט-דוקטורט נוכחי במעבדה של ד"ר גואו, הם המחברים הראשונים של המחקר.
ד"ר דייוויד ארטיס, מנהל מכון ג'יל רוברטס ומרכז פרידמן לתזונה ודלקת ופרופסור מייקל קורס באימונולוגיה, וד"ר ניקולס קולינס, עוזר פרופסור לאימונולוגיה ברפואה, הן ברפואת וייל קורנל, הם מחברי המחקר המשותפים.
חומצות מרה ראשוניות מיוצרות על ידי הכבד ומשוחררות למעיים, שם קבוצות חיידקים מגוונות פועלות יחד כדי לשנות את המבנים הכימיים שלהם. החוקרים חשדו כי שינויים במיקרוביאליות מעי אלה עלולים להשפיע על אופן התפקוד של חומצות המרה ומתקיימות אינטראקציה עם מסלולי איתות אנושיים. כדי לבדוק רעיון זה, החוקרים התכוונו לחקור את מלוא היקף השינויים החיידקיים לחומצות מרה ולהבין כיצד שינויים אלה משפיעים על תפקידיהם הביולוגיים.
מסתבר שלחיידקי הבטן יש פוטנציאל מדהים להפוך חומצות מרה. "גילינו יותר מחמישים מולקולות חומצות מרה שונות ששונו על ידי המיקרוביוטה – שרבים מהם מעולם לא זוהו לפני כן", אמר ד"ר גואו, שהוא גם המלומד לחקר משפחת Halvorsen בבריאות מטבולית ברפואת וייל קורנל.
מבנים שזה עתה נחשפו יכלו לפתוח את הדלת לתובנות ביולוגיות חדשות-חלקיקות באופן בו הם מתקשרים עם קולטנים אנושיים שחשים חומצות מרה. בהתחשב בעובדה שחומצות מרה חולקות את אותה עמוד השדרה הסטרואידי כמו הורמוני מין כמו טסטוסטרון ואסטרוגן, הדמיון המבני העלה שאלה מסקרנת עבור החוקרים: האם חומצות המרה שהשתנו במיקרוביות יכולות גם לקיים אינטראקציה עם קולטני הורמון המין בגוף? "זה נראה כמו רעיון פרוע באותה תקופה," אמר ד"ר גואו.
באופן מפתיע, נראה שהתשובה היא כן. כאשר החוקרים בדקו את 56 חומצות המרה שהשתנו שגילו, הם מצאו כזו שמגבילה את קולטן האנדרוגן – מולקולה המקיימת אינטראקציה עם הורמוני מין לוויסות היבטים רבים של התפתחות אנושית. כאשר בדקו 44 חומצות מרה נוספות ששונו מיקרוביוטה שאופיו בעבר, הצוות מצא עוד שלושה שפועלים באופן דומה. ממצא בלתי צפוי זה העלה שאלות חדשות ומרתקות עבור הצוות: אילו תאים ספציפיים הושפעו מחומצות המרה שהשתנו – ומה שהתפקודים הביולוגיים המולקולות שהשתנו אלה עשויות להשפיע.
בנוסף לתפקידו בהתפתחות, קולטן אנדרוגן נמצא גם בתאי חיסון מסוימים, כולל תאי CD8 T. מחקרים קודמים הראו כי חסימת קולטן זה יכולה לשפר את יכולתם של תאי חיסון אלה להילחם בגידולים. החוקרים תהו אם חומצות המרה יכולות לשכפל את ההשפעה הזו על ידי קשירה להפעלת קולטן האנדרוגן. כדי לבדוק את הרעיון, הם טיפלו בעכברים עם סרטן שלפוחית השתן באמצעות תרכובות אלה-וצפו בתגובה אנטי-גידולית חזקה. ניתוח נוסף העלה כי חומצות המרה שהשתנו שיפרו באופן ספציפי את הפעילות של תאי T – תאי החיסון המצוידים בצורה הטובה ביותר להרוג סרטן.
התוצאות שלנו מראות כי חומצות המרה המשתנות הללו עוזרות לכווץ גידולים על ידי שיפור יכולת תאי T לשרוד בתוך הגידול ולהשמיד תאי סרטן. "
ד"ר ניקולס קולינס, עוזר פרופסור לאימונולוגיה ברפואה, ווייל קורנל רפואה
"מחקר זה מדגיש את השותפות העמוקה והמתפתחת בין המארח האנושי למיקרוביוטה של הבטן שלו, ומדגיש את החשיבות של שילוב פעילות מיקרוביאלית בתכנון טיפולי סרטן עתידיים." אמר ד"ר ארטיס. "זה גם מדגים את כוחו של שיתוף פעולה רב תחומי בהנעת מדעי המיקרוביומה לקראת הבנה מולקולרית עמוקה יותר של אינטראקציות מיקרוב מארח."
תגלית זו פותחת אפשרויות חדשות ומלהיבות להגברת התגובה החיסונית להרג גידולים. הגישות הפוטנציאליות כוללות הצגת חיידקי מעיים ממוקדים לחולי סרטן לפני הטיפול, או מתן ישירות של חומצות המרה נגד סרטן כחלק מהטיפול, הציעו החוקרים. למרות שעדיין יש לבדוק תרכובות אלה בבני אדם, הצוות אופטימי כי בסופו של דבר חומצות מרה יכולות להפוך למרכיב מרכזי בטיפולי סרטן יעילים – במיוחד בשילוב עם טיפולים קיימים להשפעה חזקה יותר.
עם זאת, נותרו שאלות חשובות. לדוגמה, כיצד יתכן שתזונה – שידוע כי היא משפיעה על הרכב המיקרוביוטה – להשפיע על ייצור חומצות המרה הללו? ומעבר לתכונותיהם נגד סרטן, אילו השפעות פיזיולוגיות עשויות להיות חומצות מרה חוסמות קולטן אנדרוגן אלה אצל אנשים בריאים? הצוות מתמקד כעת בשליטה מדויקת בסינתזה ושחרורן של מולקולות מועילות אלה בטכניקות מתקדמות לחיידקי קומאנס מהנדסים גנטית, במטרה להבין את ההשפעה הפיזיולוגית הרחבה יותר במארח שיזם חסימת המרה החוסמת אנדרוגן אלה.
