טיפולים אימונותרפיים לסרטן שינו את הטיפול בסוגי סרטן רבים, אך סרטן הלבלב נותר קשה במיוחד לטיפול. אחת הסיבות העיקריות היא שגידולי לבלב יוצרים לעתים קרובות מיקרו-סביבה של גידול "קרה", שבה הגידול מונע מתאי חיסון להתקף חזק.
במחקר חדש שפורסם ב התקדמות המדעחוקרים מאוניברסיטת שיקגו מדווחים על אסטרטגיה חדשה ומבטיחה להתגבר על המחסום הזה באמצעות BifidoSumIL-2, זן חיידקי מהונדס של Bifidobacterium longumחיידק פרוביוטי המצוי באופן טבעי במעיים, כדי לספק טיפול מגרה חיסוני ישירות בתוך גידולים.
הטיפול דיכא את צמיחת גידולי הלבלב על ידי הפעלה סלקטיבית של תאי T הנלחמים בסרטן. ההשפעות הוגברו עוד יותר בשילוב עם כימותרפיה, הקרנות או אימונותרפיה. המחקר מדגיש את BifidoSumIL-2 כגישה בעלת פוטנציאל רב עוצמה לשיפור תגובת הטיפול בסרטן הלבלב.
אסטרטגיית מסירת חיידקים חדשה
צורך רפואי גדול שלא נענה היה סרטן הלבלב, ולכן זה הולך להיות ההר שלנו לטפס עליו".
ראלף ויכסלבאום, ד"ר, פרופסור שירות מצטיין דניאל ק. לודוויג ויו"ר לקרינה ואונקולוגיה תאית, אוניברסיטת שיקגו
הטיפול החדש, הנקרא BifidoSumIL-2, נועד לשחרר צורה שונה של אינטרלוקין-2 (IL-2) בתוך גידולים. IL-2 היא מולקולה חיסונית רבת עוצמה המפעילה תאי T, המסייעים לגוף להילחם בסרטן. עם זאת, טיפול מסורתי ב-IL-2 עלול לגרום לתופעות לוואי מזיקות ועשוי גם להפעיל תאי חיסון המדכאים את התגובה האנטי-גידולית.
כדי להתמודד עם זה, הצוות השתמש ב-SumIL-2, גרסה מהונדסת של IL-2 שנועדה לעורר באופן סלקטיבי יותר תאי T הנלחמים בסרטן תוך הגבלת ההפעלה של תאי T מווסתים. על ידי הנחת SumIL-2 בפנים Bifidobacterium longumהחוקרים שאפו לרכז את הטיפול ישירות בתוך גידולים.
העבודה דרשה מומחיות בתחומים רבים, ממיקרוביולוגיה וביולוגיה סינתטית ועד לאונקולוגיה ואימונולוגיה.
"זה היה מאמץ בינתחומי מאוד", אמר מארק מימי, דוקטור, עוזר פרופסור למיקרוביולוגיה באוניברסיטת שיקגו. "היינו צריכים להפגיש בין אנשים שמבינים בחיידקים, אנשים שמבינים בגידולים ואנשים שמבינים את מערכת החיסון כדי לאפשר דבר כזה".
הנדסת החיידקים
Bifidobacterium היה כלי משלוח אטרקטיבי מכיוון שהוא משגשג בסביבות אנאירוביות, כלומר סביבות דלת חמצן, תכונה נפוצה של גידולים מוצקים רבים, כולל גידולי לבלב. לרקמות בריאות יש בדרך כלל רמות חמצן גבוהות יותר, מה שהופך אותן לפחות טובות לצמיחת חיידקים.
"Bifidobacterium הוא אנאירובי חובה, כך שהוא לא גדל בנוכחות חמצן", אמר Mimee. לאחר הזרקה מערכתית, החיידקים מתפנים מרקמות בריאות עשירות בחמצן, אך יכולים להיות פעילים באזורים דלי חמצן של גידולים.
התנהגות זו מחפשת גידול מאפשרת לחיידקים לפעול כמו מפעלי תרופות מיקרוסקופיים. בעיקרו של דבר, המפעלים הקטנים הללו מייצרים את SumIL-2 רק באתר הגידול שבו יש צורך בתרופה. החוקרים ציינו זאת Bifidobacterium בעל פרופיל בטיחות חיובי במודלים פרה-קליניים והוא כבר מוכר כאורגניזם פרוביוטי. זה נפוץ ביוגורט, ולכן הוא מוכר בדרך כלל כפרוביוטיקה בטוחה, מהמדף.
"Bifidobacterium הוא לא האורגניזם הכי קל לעבוד איתו", אמרה מימי. "הוא אנאירובי, הוא גדל לאט, והכלים הגנטיים לתמרן אותו מוגבלים הרבה יותר בהשוואה לדגמי חיידקים כמו E. coli. הרבה מהעבודה הייתה רק להבין איך להנדס את זה בצורה מהימנה".
השפעות משופרות עם טיפול משולב
במודלים של בעלי חיים, BifidoSumIL-2 הצטבר באופן סלקטיבי בגידולים, הפעיל תגובות חיסוניות והאט את צמיחת גידול הלבלב. הטיפול גם עזר לעצב מחדש את המיקרו-סביבה של הגידול על ידי הגברת הפעילות של תאי CD8+ T הנלחמים בסרטן.
הטיפול נעשה אפילו יותר יעיל בשילוב עם טיפולי סרטן סטנדרטיים. שילוב של BifidoSumIL-2 עם כימותרפיה, טיפול בקרינה או אימונותרפיה נגד PD-L1 שיפר עוד יותר את השליטה וההישרדות של הגידול בהשוואה לטיפולים בודדים בלבד.
"פוטנציאל השילוב הזה הוא אחד הממצאים החשובים ביותר של המחקר; BifidoSumIL-2 לא רק עובד מעצמו – הוא עובד עם הקרנות, כימותרפיה ואימונותרפיה", אמר ויכסלבאום.
למרות שהתוצאות מבטיחות, BifidoSumIL-2 עדיין לא נבדק באנשים. מחקרים עתידיים יצטרכו להעריך בטיחות לטווח ארוך, השפעות אפשריות מחוץ למטרה, עמידות התגובה החיסונית והאם ניתן להעביר את החיידק דרך הפה ולא בהזרקה. חוקרים מעוניינים גם לשלב גישה זו עם טיפולים חדשים יותר לסרטן הלבלב, כולל מעכבי KRAS.
המחקר מדגיש אסטרטגיית "באגים כתרופות" הולכת וגדלה, שבה חיידקים פרוביוטיים מהונדסים יכולים לספק דרך חדשה לספק טיפולים חיסוניים ישירות לגידולים שקשה לטפל בהם תוך הגבלת תופעות הלוואי במקומות אחרים בגוף.
המחקר, "Bifidobacterium פרוביוטי מהונדס לטיפול בסרטן הלבלב ממוקד גידול"נתמכה על ידי כספים מקרן לודוויג והמכונים הלאומיים לבריאות.
מחברים נוספים כוללים את Jaehyun Lee, Kaiting Yang, Christina Nowicki, Wei Liu, , Emile Naccasha, ו-Hua Liang מאוניברסיטת שיקגו; Zhichen Sun מאוניברסיטת טקסס Southwestern, דאלאס; ויאנג-שין פו מאוניברסיטת Tsinghua, בייג'ינג, סין.
