מחקר חדש חושף את התפקיד המפתיע של המיקרוביוטה של המעי בהזדקנות ומדגיש טיפולים מבטיחים לנטרול השפעותיה על בריאות התא.
מחקר: פנילאצטיל גלוטמין שמקורו בחיידקים במעיים מאיץ את ההזדקנות התאית של המארח. קרדיט תמונה: טטיאנה שפלבה / Shutterstock
מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת הזדקנות הטבע חקר את תפקידו של פנילאצטיל גלוטמין (PAGln) שמקורו במיקרוביוטה במעיים בהנעת הזדקנות תאית והקשר שלה להזדקנות. במחקר זה, צוות חוקרים מסין חקר כיצד שינויים הקשורים לגיל במיקרוביוטה של המעיים מעלים את רמות ה-PAGln וגורמים להפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי ולנזק של חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA).
רֶקַע
ההזדקנות מושפעת מגורמים רבים, כולל מרכיבים גנטיים וסביבתיים. יתר על כן, בעוד ששונות גנטית אינה מסבירה במלואה את ההטרוגניות שנצפתה בהזדקנות, המיקרוביוטה של המעי הופיעה כגורם קובע עיקרי במסלולי ההזדקנות. שינויים בהרכב המיקרוביוטה של המעי המתרחשים עם הגיל מסומנים לעתים קרובות על ידי גיוון מופחת ואובדן של טקסיות חיידקים מפתח.
יתרה מכך, ניסויים שבהם הועברו מיקרוביוטה בין עכברים צעירים וזקנים העלו ששינויים מיקרוביאליים מאיצים את ההזדקנות ותהליכי הזדקנות מתווכים על ידי מטבוליטים מיקרוביאליים. תרכובות כגון PAGln ו-trimethylamine-N-oxide נקשרו למחלות הקשורות לגיל, מה שמדגיש את חשיבותן במנגנוני ההזדקנות. עם זאת, ההשפעה של מטבוליטים אלה על ההזדקנות הפיזיולוגית עדיין לא מובנת.
יתר על כן, הזדקנות תאית, המונעת על ידי נזק ל-DNA ושיבושים בוויסות מחזור התא, היא סימן היכר מרכזי של הזדקנות. הבנת המסלולים והמטבוליטים התורמים להזדקנות חיונית גם לטיפול בתהליכים הביולוגיים העומדים בבסיס ההזדקנות.
המחקר הנוכחי
במחקר הנוכחי, צוות המחקר השתמש בשילוב של גישות חוץ-גופי, in vivo וגישות אנליטיות כדי לחקור את תפקידו של PAGln בהזדקנות תאית. דגימות פלזמה וצואה מקבוצה של אנשים בריאים בין הגילאים 22 ו-104 שנים נותחו כדי לזהות מטבוליטים הקשורים לגיל.
בנוסף, נעשה שימוש בפרופיל מטבולומי ממוקד ורצף מטאנומי כדי לזהות PAGln וחומצה פנילאצטית המקשרת שלו. מודלים סטטיסטיים מתקדמים, כולל ניתוחי יער אקראיים, שימשו גם כדי לאשר את המתאם בין רמות PAGln לגיל.
המחקרים במבחנה כללו טיפול בתאי אנדותל אנושיים בווריד הטבור ובפיברובלסטים ריאות עובריים ראשוניים עם ריכוזים פיזיולוגיים של PAGln. לאחר מכן, התאים הוערכו עבור סמני הזדקנות תאי, כולל פעילות β-galactosidase ומעכבי מחזור התא. כמו כן, נבדקו אינדיקטורים נוספים להזדקנות, כגון תפקוד מיטוכונדריאלי ונזק ל-DNA.
לניתוח in vivo, החוקרים השתמשו במודלים של עכברים והעניקו זריקות תוך צפקית של PAGln במשך ארבעה שבועות. הזדקנות תאית ברקמות הכליות והריאות הוערכה באמצעות צביעה היסטולוגית, אימונובלוטינג ורצף חומצה ריבונוקלאית חד-תאית (RNA). המחקר כלל גם ניתוחי רשת של שפע משותף לחקר מיני מיקרוביוטה במעיים ומסלולים הקשורים לייצור PAGln.
בנוסף, בוצע ניתוח מטאנומי פונקציונלי כדי לזהות גנים חיידקיים התורמים לסינתזה של חומצה פנילאצטית. מינים כגון Gordonibacter pamelaeae נמצאו כתורמים באופן משמעותי לייצור חומצה פנילאצטית, לצד Clostridium scindens. גם תרביות צואה מקבוצות צעירות ומבוגרות הוערכו עוד יותר כדי לקבוע את היכולת המיקרוביאלית לייצור חומצה פנילאצטית.
החוקרים בדקו גם התערבויות לחסימת ההשפעות של PAGln. עיכוב תרופתי של איתות אדרנורצפטורים וטיפולים סנוליטים המסירים תאים מזדקנים נבדקו כדי להעריך את יכולתם למנוע הזדקנות הנגרמת על ידי PAGln בעכברים.
ממצאים מרכזיים
התוצאות הצביעו על כך שרמות PAGln שמקורן במיקרוביוטה במעי עולות באופן משמעותי עם הגיל ומתואמות עם סמנים פיזיולוגיים של הזדקנות. בנוסף, PAGln זוהה כמטבוליט מרכזי המניע את ההזדקנות הסלולרית באמצעות הפרעה בתפקוד המיטוכונדריה ונזק ל-DNA.
בתאים אנושיים שטופלו ב-PAGln, נצפתה עלייה תלוית מינון בסמני הזדקנות, כגון מעכב קינאז תלוי ציקלין p21 ווריאנט ההיסטון הפוספוריל γ-H2AX. תהליך זה הפעיל גם מסלולי איתות של חלבון קינאז (AMPK) המופעל על ידי אדרנורצפטור-אדנוזין מונופוספט, אשר שיבשו את הדינמיקה של המיטוכונדריה והעלו את הרמות של מיני חמצן תגובתיים.
בעכברים, חשיפה כרונית ל-PAGln הובילה להזדקנות תאית ברקמות הכליות והריאות, אשר אושרה על ידי עלייה בסממנים הקשורים להזדקנות ושינוי במורפולוגיה של המיטוכונדריה. ריצוף RNA חד-תא חשף גם שסוגי תאים ספציפיים, כגון תאי אנדותל ומקרופאגים, הציגו ביטוי גנים גבוה יותר הקשור להזדקנות לאחר טיפול ב-PAGln. בריאות, פיברובלסטים הראו גם סמנים מוגברים של הזדקנות.
יתר על כן, המחקר הוכיח ששינויים חיידקיים במעיים הקשורים להזדקנות מגבירים את הייצור של חומצה פנילאצטית, שהיא מבשר PAGln. פרטים מבוגרים יותר הפגינו שפע גבוה יותר של מיני חיידקים עם גנים המייצרים חומצה פנילאצטית, כגון Clostridium scindens ו Gordonibacter pamelaeae. בנוסף, ניתוחים פונקציונליים הראו שלדגימות צואה של תורמים מבוגרים יש יכולת חזקה יותר להמיר פנילאלנין בתזונה לחומצה פנילאצטית.
עם זאת, המחקר גם הוכיח שהתערבויות תרופתיות המכוונות לאיתות האדרנורצפטורים וטיפולים סנוליטים הפחיתו ביעילות את ההזדקנות הנגרמת על ידי PAGln בעכברים. ממצאים אלו הדגישו את תפקידו של PAGln בהזדקנות הסלולרית ואת הפוטנציאל שלה כיעד טיפולי להפחתת ירידה הקשורה לגיל.
מסקנות
לסיכום, החוקרים מצאו ש-PAGln, מטבוליט שמקורו במיקרוביוטה במעיים, תורם באופן משמעותי להזדקנות תאית ולהזדקנות באמצעות הפרעות בתפקוד המיטוכונדריאלי ונזק ל-DNA. המחקר זיהה מסלולים מיקרוביאליים ומארחים הקשורים לייצור PAGln, והדגיש את השינויים הקשורים לגיל שלהם.
יתר על כן, השימוש המוצלח במעכבים תרופתיים ובטיפולים סנוליטיים כדי לנטרל את ההשפעות של PAGln הציע דרך מבטיחה להתערבות טיפולית, תוך שימת דגש על הפוטנציאל של התמקדות במטבוליטים שמקורם במיקרוביוטה במעיים כדי להילחם בירידה תאית הקשורה לגיל.