יותר משישה מיליון אמריקאים מושפעים ממחלת אלצהיימר, צורה של דמנציה המסומנת על ידי הצטברות של עמילואיד-β בתוך המוח. עמילואיד-β הוא חלבון קטן יחסית היוצר פלאקים רעילים במוח התורמים להשפעות המזיקות של מחלת אלצהיימר. חלבון נוסף, hyperphosphorylated tau (pTau), מצטבר גם הוא כסבכים נוירו-פיברילריים רעילים. יחד, רובדי עמילואיד-β וסבך pTau גורמים לנזק מוחי, דלקת עצבית ובסופו של דבר למוות מוחי.
מחקרי ביטוי גנים כבר זיהו שינויים בהצטברות RNA במוח הקשורים להתפתחות מחלת אלצהיימר. עם זאת, הספקטרום המלא של ויסות ביטוי גנים הקשור למחלות נוירודגנרטיביות רבות, כולל אלצהיימר, עדיין אינו מובן היטב.
כדי לחשוף עוד מנגנונים המווסתים את ביטוי הגנים במחלת אלצהיימר, המכון הלאומי לבריאות-המכון הלאומי להזדקנות העניק לאחרונה מענק שנתיים בסך 310,000 דולר לפיטר גרוזדנוב, Ph.D., מבית הספר לרפואה TTUHSC ובית הספר לתארים מתקדמים של מדעי ביו-רפואה. גרוזדנוב, עוזר פרופסור במחלקה לביולוגיה וביוכימיה של התא, יחקור כיצד ביטוי גנים מופרע במוח יכול לתרום להפרעות ניווניות עצביות כמו מחלת אלצהיימר.
באופן ספציפי, המחקר של גרוזדנוב יתמקד בפוליאדנילציה חלופית כמנגנון מולקולרי המווסת עוד יותר את ביטוי החלבון במוח במהלך התפתחות מחלת האלצהיימר. המחקר ישאף לספק הבנה טובה יותר של המורכבות של מחלת האלצהיימר ולקדם את הפיתוח של תרופות טיפוליות חדשניות.
גרוזדנוב בחרה לחקור את השינויים בעיבוד RNA שליח (mRNA) שהם קריטיים לייצור חלבונים חשובים מגנים במוח, תוך התמקדות ספציפית בתהליך המכונה פוליאדנילציה אלטרנטיבית.
ישנן מספר דרכים לווסת את ביטוי הגנים. המנגנון המוכר והפשוט ביותר הוא על ידי שינוי שפע ה-mRNA. בעיקרון, אתה מייצר פחות או יותר של mRNA ספציפי שבדרך כלל מקושר לייצור של יותר או פחות חלבון. למעשה, זו דרך טבעית מאוד להבין את ויסות הגנים: יותר מ-mRNA מייצר יותר חלבון; פחות מ-mRNA, פחות חלבון. בעוד שפוליאדנילציה אלטרנטיבית מספקת כוונון עדין של ייצור חלבון, וזה לא מוערך".
פטר גרוזדנוב, Ph.D., בית הספר לרפואה TTUHSC ובית הספר לתואר שני במדעי הביו-רפואה
גרוזדנוב הסביר שפוליאדנילציה חלופית היא מנגנון עיבוד RNA שקובע כיצד מסתיים רצף חומצות אמינו mRNA על ידי בחירת אתרים ספציפיים הנקראים אתרי פוליאדנילציה. בחירה מועדפת של אתר פוליאדנילציה אחד או יותר בתוך ה-mRNA מובילה לפוליאדנילציה חלופית. כאשר בחירת האתר מתרחשת בתוך האקסון האחרון של גן (רצף DNA שנמצא בקצה הגן), פוליאדנילציה חלופית מייצרת mRNA המקודדים לאותו חלבון. עם זאת, אורך האזור בין סוף ייצור החלבון לסיום תעתיק ה-mRNA שונה.
"אזור זה של mRNA ידוע גם כשלושת האזורים הבלתי מתורגמים העיקריים (3′ UTR)," המשיך גרוזדנוב. "UTRs מובהקים אלה של 3′ המיוצרים על ידי פוליאדנילציה חלופית מסדירים לעתים קרובות את היציבות, יכולת התרגום (כמה ולעתים קרובות מתורגם mRNA לחלבון) ולוקליזציה של ה-mRNA. פוליאדנילציה אלטרנטיבית היא מנגנון ויסות של ביטוי גנים שהוא נפוץ, אך לעתים קרובות מתעלמים ממנו מכיוון שקשה יחסית ללמוד."
גרוזדנוב גם ציין שאנשים רבים עשויים שלא להבין כמה נוירונים גדולים ומסובכים הם בכל אורגניזם נתון. אצל בעלי חיים מסוימים, כמו ג'ירפות ופילים, נוירונים אלה יכולים להימתח לאורך מטרים רבים, מהראש ועד לזנב. האורך העצום הזה מקשה על נוירון בודד לייצר חלבונים במקומות מדויקים, כמו בסינפסות שבהן הם נחוצים ביותר לתפקודים מוחיים כמו למידה וזיכרון, תפקודים ניהוליים שנפגעים קשות במחלת אלצהיימר.
כדי להתגבר על המכשולים הפיזיים הללו, נוירונים מזיזים את ה-mRNA -; שהם חיוניים לייצור חלבון -; לאתרים הספציפיים הללו. פוליאדנילציה חלופית מאפשרת להפנות את ה-mRNA הללו לאתרים הנכונים בתאי העצב. ועדיין, אף אחד לא בדק שינויים חלופיים בפוליאדנילציה בחולי אלצהיימר.
"דרך פשוטה להסביר את זה היא אם יש לך תמליל ארוך יותר שמיוצר על ידי גן, התמלול הארוך יותר ממוקם באופן שונה מהתמליל הקצר יותר על ידי אותו גן", אמר גרוזדנוב. "שני התמלילים מייצרים את אותו חלבון, אבל הלוקליזציה שלהם מתרחשת באתרים שונים בנוירונים. כאשר הפוליאדנילציה החלופית מופרעת, זה בעצם אומר שאחד מאתרי הפוליאדנילציה הללו נבחר בצורה מועדפת בהשוואה לשני. אמנם חשוב להבין שסוג אחד של תמלול לא נעלם לחלוטין, פוליאדנילציה חלופית משנה את האיזון בין תמלול ארוך וקצר במחלת אלצהיימר האיזון הזה הוא פוטנציאלי מופרע, מה שגם יכול להוביל להפרעה של ייצור חלבון במקומות נוירונים ספציפיים."
גרוזדנוב אמר שהמטרה של הפרויקט הזה היא לאפיין את השינויים בפוליאדנילציה חלופית של mRNA, או במילים אחרות, מגוון התמלילים שמיוצרים, שנראים שונים בחולי מחלת אלצהיימר. אם יצליח, המטרה הבאה שלו היא לחקור חלבונים ומולקולות הגורמים לשינויים אלה (כלומר, מציאת מנגנונים מולקולריים חדשים התורמים למחלה).
"ואז, כשאלה הבאה, האם נוכל לשנות את המסלול הזה בצורה מסוימת או להפוך את השפעתו על התקדמות המחלה?" אמר גרוזדנוב. "אצל חולי אלצהיימר, אם אורך ה-3′ UTR קצר יותר, האם יש לנו מנגנון או תרופה שמתאים את אורכם ומחזירה למטופלים קוגניציה תקינה יותר, ולהיפך? אולי אם החולה באיחור בשלב של מחלת האלצהיימר, למרבה הצער, יהיה קשה להפוך את הפתולוגיה המוחית, אבל זה עדיין עשוי לפחות להאט את התקדמות המחלה ההרסנית הזו".
