תרופות לירידה במשקל כמו Ozempic ו- Wegovy משמשות מעל 15 מיליון מבוגרים בארה"ב, או 4.5% מהאוכלוסייה. למרות היעילות שלהם, יש להם חסרונות. השפעתם עשויה לא להימשך לאחר הפסקת השימוש, ותופעות לוואי הכוללות אוסטאופורוזיס ואובדן שרירים עוררו חששות מפני נזק לטווח הארוך. הם גם גורמים לבחילה, מה שעלול להקשות על הישארותו של הטיפול.
כעת חוקרי טאפטס בראשות קרישנה קומאר, פרופסור לרובינסון לכימיה, עיצבו תרכובת חדשה מהדור הבא בתקווה שהיא יכולה להיות יעילה יותר עם פחות תופעות לוואי, עליהן הם מדווחים במאמר כתב העת של החברה הכימית האמריקאיתו
בעוד שתרופות לירידה במשקל כיום בשוק ובמטרה פיתוח אחת, שניים או אפילו שלושה קולטני הורמונים הקשורים למטבוליזם של גלוקוז והרצון לאכול, צוות טופטס זיהה יעד רביעי שעלול לשפר עוד יותר את אסטרטגיית הבקרה.
השמנת יתר קשורה ליותר מ -180 מצבים שונים של מחלות, כולל סרטן, מחלות לב וכלי דם, דלקת מפרקים ניוונית, מחלות כבד וסוכרת מסוג 2, והיא פוגעת במעל 650 מיליון אנשים ברחבי העולם. מה שמניע אותנו הוא הרעיון שנוכל לתכנן תרופה יחידה לטיפול בהשמנת יתר ובו זמנית להפחית את הסיכון לפתח רשימה ארוכה של בעיות בריאותיות המציקות את החברה. "
קרישנה קומאר, רובינסון פרופסור לכימיה, אוניברסיטת טאפטס
איך התרופות עובדות
אחרי שאנחנו אוכלים ארוחה, הבטן והמוח שלנו מעוררים "מד דלק" הורמונלי שמסדיר רמות גלוקוז ומספר לנו מתי הספקנו לאכול.
הפפטיד 1 דמוי הגלוקגון ההורמון (GLP-1) משתחרר כדי לעזור לעורר את ייצור האינסולין ואת ספיגת הגלוקוז בשרירים ורקמות אחרות. כאשר התאים עמוסים כעת בדלק, רמת הגלוקוז בדם חוזרת לשגרה. Ozempic משתמש ב- GLP-1 עם שינויים קלים כדי להגדיל את זמינותו בזרם הדם. ההצלחה שלה בבקרת גלוקוז בדם הניחה את איגוד הסוכרת האמריקני להמליץ עליו ועל תרופות אחרות מבוססות GLP-1 כטיפולים החדשים הניתנים להזרקה לסוכרת, לפני האינסולין.
אבל GLP-1 פועל גם ישירות על המוח, וגורם לנו להרגיש מלאים לאחר ארוחה, וזה מאט את הקצב שתכולת הקיבה מתרוקנת במעיים, ויוצרת שחרור בקצב אחיד יותר של חומרים מזינים וגלוקוז לזרם הדם. זו הסיבה שהיא גם הפכה פופולרית ביותר כטיפול בירידה במשקל.
עם זאת, זו עדיין לא אסטרטגיית תרופות מושלמת לירידה במשקל. "הבעיה הגדולה ביותר עם תרופות GLP-1 היא שיש להזרים אותן פעם בשבוע, והם יכולים לגרום לתחושה חזקה מאוד של בחילה," אמר קומאר. "עד 40% מהאנשים המשתמשים בתרופות אלה מוותרים אחרי החודש הראשון."
הורמון שני ששוחרר לאחר האכילה הוא פפטיד אינסולינוטרופי תלוי גלוקוז (GIP). זה גם גורם לנו להרגיש מלאים אחרי ארוחה. GIP נראה כמו GLP-1, כך במקום לנהל שתי תרופות, החוקרים יצרו פפטיד אחד המשלב אלמנטים מבניים של שניהם מה שנקרא בפיתוח תרופות כימרה. לתרופה זו, הנקראת Mounjaro או Zepbound (שמות המותגים של Tirzepatide), יש את היתרון הנוסף להפחתת משמעותית בבחילות. כטיפול נסבל יותר, הוא עלול לעקוף את האוזמפי בשוק הרזיה.
"ואז יש הורמון שלישי, גלוקגון," אמר קומאר. "באופן פרדוקסאלי, זה למעשה מגדיל את הגלוקוז בדם, אך יחד עם זאת מגדיל את הוצאות האנרגיה בתאי הגוף, מעלה את חום הגוף ומדכא תיאבון." על ידי הוספת גלוקגון לתערובת, GLP-1 ו- GIP בסופו של דבר מנטרלים את אפקט משפר הגלוקוז שלה, ומשאירים את שאר הפונקציונליות של שלושת ההורמונים העובדים יחד כדי לשפר את הירידה במשקל.
גלוקגון דומה גם במבנה ל- GLP-1 ו- GIP, ולכן מפתחי תרופות יצרו פפטיד כימרה בודד המשלב אלמנטים מכל שלושת ההורמונים, שניתן לזהות על ידי שלושת הקולטנים הנפרדים שלהם. תרופה זו, הנקראת Retatrudide, נמצאת כיום במחקרים קליניים המעידים על ירידה במשקל בר השגה עוד יותר (עד 24%) בהשוואה לתרופות ה- GLP-1 המקוריות (6-15%).
הולך על תקן הזהב לירידה במשקל עם יעד רביעי
"המטרה שאנשים מנסים לירות בה היא ניתוח בריאטרי", אמר קומאר. זהו הליך כירורגי להפחית משמעותית את גודל הקיבה, שיכול להשיג ירידה במשקל לאורך זמן עד 30%. "עבור אנשים עם השמנת יתר מתמשכת ומצבים פוטנציאליים הקשורים קטלניים, זה הופך לטיפול הכרחי אך פולשני."
תרופות לירידה במשקל הניתנות להזרקה נוכחית עדיין לא נופלות מאותו תקן זהב, כך שהכימאים של טאפטס מתמקדים בעיצוב מחדש של תרופות שיכול להתאים לתוצאה של 30% בירידה במשקל.
"יש עוד הורמון אחד שרצינו להביא להשלמת רביעיית בקרת משקל", אמר טריסטן דינסמור, סטודנטית לתארים מתקדמים במעבדת קומאר והסופר הראשי של המחקר. "זה נקרא פפטיד YY (PYY). המולקולה הזו מופרשת גם על ידי המעיים לאחר שאנו אוכלים ארוחה, ותפקידה הוא להפחית את התיאבון ולהאט את תהליך ריקון המזון מהקיבה, אך באמצעות מנגנונים שונים מאשר GLP-1 או GIP. זה עשוי להיות מעורב גם בשריפה בשומן '.'
PYY הוא ממעמד הורמונים נפרד ולא קשור מבחינה מבנית משלושת הראשונים, ולכן מיזוג את המבנה שלו לפפטיד כימרי שמחקה גם GLP-1, GIP וגלוקגון לא היה קל. במקום זאת, צוות טאפטס הצליח להצטרף לשני מקטעי פפטיד מקצה לקצה, ויוצר מועמד קליני 'טטרה-פונקציונלי' חדש.
מרטין ביינבורן אמר כי "אחת המגבלות של התרופות הנוכחיות היא ששונות אינדיבידואליות, אולי כולל כיצד אנשים מבטאים קולטני יעד או מגיבים להורמונים המתאימים שלהם, יכולה להוביל לתוצאות פחותות מהתוצאות הרצויות במשקל בקרב חולים רבים. "על ידי פגיעה בארבעה קולטני הורמונים שונים בו זמנית, אנו מקווים לשפר את הסיכוי לממוצע של שונות כזו לקראת המטרה להשיג יעילות כללית גדולה ועקבית יותר."
"סוגיה שנייה היא שמטופלים נוטים להחזיר את המשקל לאחר הפסקת התרופות הקשורות כיום ל- GLP-1", אמר ביינבורן, המציין כי שינויים באורח החיים צריכים באופן אידיאלי להיות השלמה לטיפול בתרופות. גישה דו-ממושכת זו לא רק תתמוך בהגעה ושמירה על משקל היעד של האדם, אלא עשויה גם לעזור בשימור מסת העצם ושריר.
"מחקרים אחרונים מצביעים על כך שריבאונד במשקל לאחר הפסקת התרופות מתעכב עם המימטיקה החדשה יותר ויעילה יותר GLP-1", אמר. "המשתרע מהתבוננות זו, ניתן לשער כי רב-צ'ימרות בקווי זה שגילינו יכול לקרב אותנו לתקן הניתוח הבריאטרי של ירידה במשקל מתמשכת."
