על ידי שילוב מידע ממערכי נתונים גדולים רבים, חוקרי MIT זיהו כמה יעדים פוטנציאליים חדשים לטיפול או מניעת מחלת אלצהיימר.
המחקר חשף גנים ומסלולי סלולר שלא היו קשורים לאלצהיימר בעבר, כולל אחד המעורב בתיקון DNA. זיהוי יעדי תרופות חדשים הוא קריטי מכיוון שרבים מהתרופות של האלצהיימר שפותחו עד כה לא הצליחו כמו שקיווה.
בעבודה עם חוקרים בבית הספר לרפואה של הרווארד, הצוות השתמש בנתונים מבני אדם וזבובי פירות כדי לזהות מסלולי סלולר הקשורים להתנוונות עצבית. זה איפשר להם לזהות מסלולים נוספים שעשויים לתרום להתפתחות של אלצהיימר.
כל העדויות לכך שיש לנו מצביעות על כך שישנם מסלולים רבים ושונים המעורבים בהתקדמות של אלצהיימר. זה רב -פקטורלי, וזו הסיבה שהיה כל כך קשה לפתח תרופות יעילות. נצטרך סוג של שילוב של טיפולים שפוגעים בחלקים שונים של מחלה זו. "
ארנסט פרנקל, פרופסור גרובר מ. הרמן במדעי הבריאות והטכנולוגיה במחלקת ההנדסה הביולוגית של MIT והסופר הבכיר של המחקר
Matthew Leventhal PhD '25 הוא המחבר הראשי של העיתון, המופיע היום ב תקשורת טבעו
מסלולים אלטרנטיביים
במהלך העשורים האחרונים, מחקרים רבים הציעו כי מחלת אלצהיימר נגרמת על ידי הצטברות של פלאק עמילואיד במוח, שמפעילה מפל אירועים שמובילים להתנוונות עצבית.
קומץ תרופות פותחו כדי לחסום או לפרק את הלוחות הללו, אך לרוב לתרופות אלה אין השפעה דרמטית על התקדמות המחלה. בתקווה לזהות יעדי תרופות חדשים, מדענים רבים עובדים כעת על חשיפת מנגנונים אחרים שעשויים לתרום להתפתחות של אלצהיימר.
"אפשרות אחת היא שאולי יש יותר מסיבה אחת לאלצהיימר, ואפילו אצל אדם יחיד, יכולים להיות גורמים תורמים מרובים", אומר פרנקל. "לכן, גם אם ההשערה העמילואידית נכונה – ויש אנשים שלא חושבים שכן – אתה צריך לדעת מהם הגורמים האחרים האלה. ואז אם אתה יכול לפגוע בכל הגורמים למחלה, יש לך סיכוי טוב יותר לחסום ואולי אפילו להפוך כמה הפסדים."
כדי לנסות לזהות כמה מאותם גורמים אחרים, המעבדה של פרנקל התחברה עם מל פיאני, פרופסור לפתולוגיה בבית הספר לרפואה של הרווארד וגנטיקאי המתמחה בגנטיקה של זבוב פירות.
בעזרת זבובי פירות כדוגמנית, Feany ואחרים במעבדה שלה עשו מסך בו הם הפילו כמעט כל גן שמור שבא לידי ביטוי בנוירונים זבובים. לאחר מכן, הם מדדו אם לכל אחד מהפכות הגנים הללו הייתה השפעה כלשהי על הגיל בו הזבובים מפתחים התנוונות עצבית. זה איפשר להם לזהות כ -200 גנים שמאיצים את התנוונות העצבים.
חלקם כבר נקשרו להתנוונות עצבית, כולל גנים לחלבון מבשר עמילואיד ולחלבונים הנקראים Presenillins, הממלאים תפקיד ביצירת חלבונים עמילואידים.
לאחר מכן ניתחו החוקרים נתונים אלה באמצעות אלגוריתמי רשת כי המעבדה של פרנקל מתפתחת במהלך השנים האחרונות. אלה אלגוריתמים שיכולים לזהות קשרים בין גנים שעשויים להיות מעורבים באותם מסלולי סלולר ותפקודים.
במקרה זה, המטרה הייתה לנסות לקשר בין הגנים שזוהו במסך זבוב הפירות עם תהליכים ספציפיים ונתיבי סלולר שעשויים לתרום להתנוונות עצבית. לשם כך, החוקרים שילבו את נתוני זבוב הפירות עם מספר מערכי נתונים אחרים, כולל נתונים גנומיים מרקמות לאחר המוות של חולי אלצהיימר.
השלב הראשון בניתוח שלהם חשף כי רבים מהגנים שזוהו במחקר זבוב הפירות יורדים גם הם ככל שמתבגרים בני אדם, מה שמרמז כי הם עשויים להיות מעורבים בהתנוונות עצבית בבני אדם.
ניתוח רשת
בשלב הבא של המחקר שלהם, החוקרים שילבו נתונים נוספים הרלוונטיים למחלת אלצהיימר, כולל נתוני EQTL (לוקוס תכונה כמותית) – מדד לאופן בו גרסאות גנים שונות משפיעות על רמות הביטוי של חלבונים מסוימים.
באמצעות אלגוריתמי אופטימיזציה של רשת שלהם על נתונים אלה, החוקרים זיהו מסלולים המקשרים בין גנים לתפקידם הפוטנציאלי בהתפתחות האלצהיימר. הצוות בחר בשניים מאותם מסלולים להתמקד בהם במחקר החדש.
הראשון הוא מסלול, שלא היה קשור בעבר למחלת אלצהיימר, הקשורה לשינוי RNA. הרשת הציעה שכאשר אחד משניים מהגנים במסלול זה – MEPCE ו- HNRNPA2B1 – חסר, נוירונים הופכים פגיעים יותר לסבכי הטאו הנוצרים במוחם של חולי אלצהיימר. החוקרים אישרו השפעה זו על ידי הפיל את אותם גנים במחקרים על זבובי פרי ובנוירונים אנושיים הנגזרים מתאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים (IPSCs).
המסלול השני המדווח במחקר זה מעורב בתיקון נזקי DNA. רשת זו כוללת שני גנים הנקראים Notch1 ו- CSNK2A1, שקשורים לאלצהיימר לפני כן, אך לא בהקשר של תיקון DNA. שני הגנים ידועים בעיקר בתפקידיהם בוויסות צמיחת התאים.
במחקר זה, החוקרים מצאו עדויות לכך שכאשר גנים אלה חסרים, נזק ל- DNA מצטבר בתאים, באמצעות שני מסלולי פגיעה שונים ב- DNA. הוכח בעבר כי הצטברות של DNA לא מקובל מובילה להתנוונות עצבית.
כעת, לאחר שזוהו יעדים אלה, החוקרים מקווים לשתף פעולה עם מעבדות אחרות כדי לעזור לחקור אם תרופות שמכוונות אליהן יכולות לשפר את בריאות הנוירונים. פרנקל וחוקרים אחרים עובדים על שימוש ב- IPSCs מחולי אלצהיימר כדי לייצר נוירונים שיכולים לשמש כדי להעריך תרופות כאלה.
"החיפוש אחר התרופות של אלצהיימר יאיץ דרמטית כשיש מערכות ניסוי טובות מאוד וחזקות", הוא אומר. "אנחנו מגיעים לנקודה בה זוג מערכות חדשניות באמת מתכנסות. האחת היא מודלים ניסויים טובים יותר המבוססים על IPSCs, והשנייה היא מודלים חישוביים המאפשרים לנו לשלב כמויות אדירות של נתונים. כששני אלה בוגרים בו זמנית, וזה מה שאנחנו עומדים לראות, אז אני חושב שנקבל כמה פריצות דרך."
המחקר מומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות.
