מחקר חדש מאוניברסיטת פיטסבורג מסביר מדוע מלנומה עורפית גרורתית עמידה לטיפולים אימונותרפיים קונבנציונליים וכיצד טיפול מאמץ, הכולל גידול תאי T של מטופל מחוץ לגוף לפני הזנתם מחדש, יכול לטפל בהצלחה בסרטן נדיר ואגרסיבי זה.
במאמר שפורסם היום ב תקשורת טבע, החוקרים מפיט מסבירים גם כיצד הם פיתחו כלי קליני חדש שמנבא אילו מטופלים יגיבו לטיפול מאמץ. העבודה, הנתמכת על ידי UPMC Enterprises, עוזרת לשפר טיפולים מותאמים אישית ולהימנע מטיפולים חסרי תוחלת למלנומה עורפית גרורתית.
הדוגמה הייתה שמלנומה עגבנית היא סרטן 'קר', כלומר תאי T לא יכולים להיכנס לגידולים אלו. אנחנו מראים שתאי T בעצם חודרים לגרורות והם מופעלים, אבל הם פשוט יושבים שם במצב רדום כי משהו בגידול מדכא אותם. טיפול מאמץ מאפשר לנו לחלץ את התאים הללו ממיקרו-סביבת הגידול המדכאת ולטפל בהצלחה בחלק מהחולים".
עודאי קמולה, MD, סופר בכיר, פרופסור חבר לכירורגיה בפיט ומנהל התוכנית לטיפול בתאי גידול מוצק במרכז UPMC הילמן לסרטן
מלנומה עורפית מקורה בדרכי העוף של העין אך יש לה נטייה להתפשט באגרסיביות בכל הגוף, לעתים קרובות לכבד. כאשר מתרחשת גרורות, סרטן זה קשה מאוד לטיפול והפרוגנוזה לחולים היא כמעט תמיד עגומה.
"מלנומה עורית, המשפיעה על העור, היא הפוסטר-ילד של האימונותרפיה. היא מגיבה בצורה מדהימה לתרופות מעכבות נקודת ביקורת חיסונית", אמר קמולה. "אף אחת מהטיפולים האימונותרפיים הקונבנציונליים האלה לא עובדת למלנומה של העדר, אבל לא ידענו למה -; עד עכשיו."
בקודם Lancet Oncology במחקר, Kammula וצוותו השתמשו בטיפול מאמץ כדי לחלץ בניתוח גידולים גרורתיים מ-19 חולי מלנומה אולפנית ולגדל תאי T מגידולים אלה במעבדה. כאשר הם הזרימו את התאים בחזרה, ל-35% מהחולים הייתה נסיגה חלקית או מלאה של הסרטן שלהם, עדות נגד ההנחה שתאים נלחמים בסרטן הנקראים לימפוציטים חודרים לגידולים (TILs) אינם נמצאים במלנומה עורפית. אבל זה עדיין היה בגדר תעלומה מדוע מעכבי נקודת ביקורת חיסונית, הממריצה את הפעילות של תאי T אלה, אינם יעילים בטיפול במחלה זו.
קמולה ראה הזדמנות לענות על שאלה זו באמצעות משאב ייחודי שהוא והצוות שלו בונים בעשור האחרון: המאגר הידוע הגדול ביותר של דגימות מלנומה אובאלית, רקמות מתאימות ומידע קליני.
כאשר החוקרים ניתחו 100 גרורות מ-84 חולים, הם גילו שלמעלה ממחצית מהגידולים הללו היו מלאים בתאי T. לאחר מכן, הם ביצעו רצף RNA של תא בודד למדידת ביטוי גנים בכמעט 100,000 תאים משש גרורות. הם גילו שה-TIs בחלק מהגידולים הללו הופעלו ומסוגלים לתקוף תאי גידול בצלחת, אבל הם לא התרבו למספרים גבוהים בגידול.
"מצאנו של-TIs ממלנומה עורפית גרורתית יש את הפוטנציאל לתקוף את הגידול, אבל משהו במיקרו-סביבה של הגידול מכבה אותם, אז הם במצב רדום, או שקט", הסביר קמולה. "על ידי שחרור התאים הללו מהסביבה המדכאת וגידולם במעבדה, נוכל לחלץ את יכולת הלחימה בגידולים שלהם כשהם מוחזרים בחזרה למטופל."
אבל טיפול TIL לא עובד עבור כולם, כפי שמצאו החוקרים במחקר הקודם שלהם. כדי לחזות אילו חולים יגיבו ואיזה לא, קמולה והסופר הראשי שרוואן לאונרד-מוראלי, MD, עמית פוסט-דוקטורט במעבדה, פיתחו כלי קליני בשם Uveal Melanoma Immunogenic Score (UMIS), מדד הוליסטי של הגידול המשקף את פעילותם של יותר מ-2,000 גנים המתבטאים על ידי תאי גידול, תאי חיסון ותאים אחרים היוצרים את המיקרו-סביבה של הגידול. UMIS נע בין 0.114 ל-0.347 על פני 100 גרורות, כאשר ערכים גבוהים יותר מצביעים על גידולים עם TIL חזקים יותר.
כאשר החוקרים בדקו מטופלים שקיבלו טיפול מאמץ במחקר הקודם, הם גילו שלמטופלים עם ציוני UMIS גבוהים יותר יש נסיגה טובה יותר של הגידול, מה שמצביע על כך שהסממן הביולוגי הזה יכול לחזות אילו מטופלים צפויים להגיב.
הם גם מצאו כי מטופלים עם גרורות שציינו מעל 0.246 השתפרו משמעותית בהישרדות ללא התקדמות ובהישרדות כוללת בהשוואה לאלו עם UMIS מתחת לסף זה.
"אם רמת ה-UMIS של מטופל נמצאת מתחת לסף הזה, אנו חושבים שטיפול מאמץ אינו מתאים. שימוש בביופסיה לחישוב ה-UMIS של מטופל יכול לסייע בהימנעות מטיפולים חסרי תוחלת והכפיפה מיותרת של מטופלים לפעולות פולשניות", אמר קמולה. "אבל המערכת החיסונית אינה סטטית. UMIS מציעה צוהר לגידול שיכול גם לעזור לנו למצוא את הזמן האופטימלי לטפל בחולה בטיפול מאמץ, כמו לקטוף פרי כשהוא בשלו ביותר".
Kammula מעריכה כעת את הציון באופן פרוספקטיבי בניסוי קליני מתמשך בטיפול TIL בפיט עבור חולים עם מלנומה עורפית גרורתית.
הוא והצוות שלו גם לוקחים את מה שלמדו ממלנומה עורפית כדי להתמודד עם גידולים אחרים שקשה לטפל בהם כמו סרטן הלבלב, והם מפתחים גרסה פאנל סרטנית של UMIS שתנבא כמה טוב חולה עם כל סוג סרטן עשוי להגיב לטיפול מאמץ.
מחברים נוספים על מחקר זה הם Chetana Bhaskarla, Ph.D., Ghanshyam S. Yadav, Ph.D., Sudeep K. Maurya, Ph.D., Chenna R. Galivet, Ph.D., Joshua A. Tobin, Rachel J. Kann, Eishan Ashwat, Patrick S. Murphy, Ph.D., Anish B. Chakka, Ph.D., Vishal Soman, Paul G. Cantalupo, Ph.D., Xinming Zhuo, Ph.D., Gopi Vyas , MS, Dara L. Kozak, Lindsey M. Kelly, Ph.D., Ed Smith, MS, MBA, Uma R. Chandran, Ph.D., Yen-Michael S. Hsu, MD, Ph.D., כולם של UPMC הילמן, פיט או שניהם.
בנוסף לתמיכה מ-UPMC Enterprises, זרוע החדשנות, המסחור וההון סיכון של UPMC, עבודה זו נתמכה בחלקה על ידי מרכז פיט למחשוב מחקר, המכון הלאומי לבריאות (S10OD028483), ה-UPMC Hillman Cancer Center ניטור אימונולוגי ו- מעבדת מוצרים סלולריים (CCSG P30 CA047904), ומענק הדרכה של המכון הלאומי לסרטן (T32CA113263).
