אלפי שינויים בודדים בנוקלאוטידים המרכיבים את הגנום האנושי נקשרו לסיכון מוגבר להתפתחות סרטן. אבל עד עכשיו, לא היה ברור שאחראים ישירות לצמיחה הסלולרית הבלתי מבוקרת שהיא סימן ההיכר של המחלה ואילו פשוט צירופי מקרים או שחקנים מינוריים.
חוקרי סטנפורד ערכו את המסך הראשון בקנה מידה גדול של שינויים בירושה אלה, המכונה גרסאות נוקלאוטידים בודדים, והומנו בפחות מ- 400 חיוניים ליזום ולהניע את צמיחת הסרטן. גרסאות אלה שולטות במספר מסלולים ביולוגיים נפוצים, כולל אלה המסדירים אם וכיצד תא יכול לתקן נזק ל- DNA שלו, כיצד הוא מייצר אנרגיה וכיצד הוא מתקשר עם ומעבר דרך המיקרו -סביבה שלו.
החוקרים מאמינים כי נושאים נפוצים אלה רומזים על יעדים טיפוליים חדשים שמטרתם למנוע סרטן או להפסיק את צמיחתו. ההבנה אילו גרסאות תורמות באופן משמעותי לסיכון לסרטן עשויה גם לשפר את בדיקת הגנטית שנועדה להעריך את הסיכון לחיים של האדם לסרטן.
זיקקנו את הקומפנדיה הגדולה של מידע ממיליוני אנשים שאובחנו עם כל אחד מ -13 סוגי הסרטן הנפוצים ביותר, המהווים מעל 90% מכלל הממאירות האנושית. משפך נתונים עצום זה איפשר לנו לזהות 380 גרסאות השולטות בביטוי של גנים הקשורים לסרטן אחד או יותר. גרסאות מסוימות, אם אתה חסר מזל מספיק כדי לרשת אותם מההורים שלך, יכולים להגביר את הסיכון שלך לפתח סוגים רבים של סרטן. "
פול חווארי, ד"ר דוקטורט, יו"ר דרמטולוגיה
חווארי, שהוא פרופסור קרל ג'יי הרצוג ברמטולוגיה בבית הספר לרפואה, הוא המחבר הבכיר של המחקר, שפורסם ב- 17 בפברואר ב- גנטיקה של טבעו סטודנטית לתארים מתקדמים לשעבר לורה קלמן, דוקטורט, היא המחברת הראשית של המחקר.
הסיכונים שאנו יורשים
המחקר התמקד ברצפי DNA בירושה בהעברות, המכונה גנום קווי גרעין של אדם, ולא במוטציות שיכולות להצטבר במהלך חייו של האדם כאשר התאים מתחלקים במהלך ההתפתחות או לתיקון פציעה. דוגמאות למוטציות הקשורות לסרטן המודעות בירושה הן הגנים BRCA1 ו- BRCA2 המעניקים סיכון מוגבר באופן משמעותי לסרטן השד והשחלות. אך רק מעטים מהמוטציות בעלות הפרופיל הגבוה משמשות כיום כדי לחזות סיכון לסרטן.
הגרסאות קלמן וחווארי שזוהו אינן בגנים כביכול "קידוד", המקודדים את ההוראות לייצור חלבונים שעושים הרבה מעבודת הגוף. במקום זאת, הם נמצאים באזורים רגולטוריים השולטים אם, מתי וכמה גנים אלה באים לידי ביטוי. לעתים קרובות אזורים רגולטוריים אלה משפיעים על ביטוי הגנים הסמוכים; לפעמים הם משפיעים על גנים רחוקים.
בשנת 2020 השיק חווארי פרויקט מחקר במימון המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי לפיתוח אטלס של גרסאות רגולטוריות במחלות כדי לאתר גרסאות הקשורות לסיכון לפתח 42 מחלות מורכבות נפוצות כולל סרטן, לפתח ציוני סיכון אינדיבידואליים לכל מחלה כדי לסייע בסינון ומניעה, ומציעים אסטרטגיות טיפול חדשות.
מחקרים קודמים, המכונה מחקרי אסוציאציה רחבי גנום, זיהו גרסאות שנמצאו לעתים קרובות יותר בקרב אנשים עם סוגים ספציפיים של סרטן מאשר אצל בני גילם נטולי הסרטן-סוג של מדד אשמה-על-ידי-אסוציאציה. אולם מחקרים אלה, מהם היו רבים, לא נכללו להוכיח כי הווריאציות משנות את פעילות האזור הרגולטורי בדרכים המזרקות או מפנות את הביטוי של הגנים שהם מווסתים; הם גם לא מזהים אילו גנים מושפעים.
קלמן, חווארי ועמיתיהם נקטו גישה אחרת. הם צברו למעלה מ -4,000 גרסאות חשודות שזוהו על ידי מחקרי אסוציאציה רחבי גנום, או GWAS, ב -13 סוגים של סרטן והתייצבו באזורים רגולטוריים אלה – יחד עם רצפי בקרה – לרצפי DNA, לכל אחד מהם ברקוד ייחודי. לאחר מכן הם ערכו את מה שמכונה מבחני כתב מקבילים מאסיביים כדי לקבוע אילו גרסאות שינו את הביטוי של הרצף המתויג בבר בסוג התא הרלוונטי, ובדיקה גרסאות הקשורות לסרטן ריאות בתאי ריאה אנושיים, למשל.
הזכיה של אלפי גרסאות פוטנציאליות עד כמה מאות אזורים רגולטוריים פונקציונליים אפשרה לחוקרים לשלב מידע ממאגרי מידע שקיימו לפני קיפול DNA, פרופילי ביטוי גנים ספציפיים לרקמות ואחרים כדי לזהות כ -1,100 גנים יעד העשויים למלא תפקיד בהתפתחות סרטן ו חלקם ספציפיים לסוג מסוים של סרטן בעוד שנראה כי אחרים מגדילים את הסיכון למספר סרטן.
"הרבה מהגנים האלה הגיוניים בהקשר של מה שאנחנו יודעים על התפתחות סרטן", אמר חווארי. "חלקם מעורבים במסלולי מוות של תאים, ואחרים משפיעים על האופן בו תאים מתקשרים עם הסביבה החוץ תאית, למשל. אחד המסלולים הבולטים ביותר מעורב בתפקודם של מיטוכונדריה סלולרית – מפעלי אנרגיה סלולרית זעירים התומכים בצמיחת תאים ובחלוקה."
תפקיד מערכת החיסון
אבל החוקרים מצאו גם דברים שהפתיעו אותם.
"מסלול אחד שבאמת צוץ כולל מספר גנים הקשורים קשר הדוק", אמר חווארי. "אמנם נקבע קשר בין דלקת לסרטן, אך לא היה ברור מה מניע את התהליך הזה – תאי הסרטן או מערכת החיסון. ממצא זה מרמז כי יתכן שיש שיחות חוצות בין תאים למערכת החיסון שמניעה דלקת כרונית ומגדילה סיכון לסרטן. "
לבסוף, החוקרים השתמשו בטכניקות עריכת גנים בתאי סרטן שגדלו במעבדה כדי להראות כי עד מחצית מהגרסאות נדרשות לתמוך בגידול סרטן מתמשך. הם צופים כי ממצאי המחקר יהיו מקפצה לחוקרים ברחבי העולם המבקשים להבין את הסיכון לסרטן בירושה ולפתח טיפולים חדשים.
"עכשיו יש לנו מפה קרטוגרפית מהדור הראשון של גרסאות נוקלאוטידים יחידים פונקציונליים שקובעים את הסיכון לסרטן חייו של האדם", אמר חווארי. "אנו מצפים שמידע זה ישולב בבדיקות סינון גנטי אינפורמטיבי יותר ויותר שיהיו זמינים בעשור הבא כדי לעזור לקבוע מי נמצא בסיכון הגבוה ביותר לסוגים רבים של מחלות מורכבות גנטית, כולל סרטן. גישה כללית זו עשויה לעזור לספק אינדיבידואל הערכת סיכונים למחלות שכיחות להנחות התערבויות, כמו שינויים באורח החיים, מניעה פרמקולוגית וסינון אבחון. "
המחקר מומן על ידי המשרד לענייני ותיקים של ארה"ב למחקר ופיתוח והמכונים הלאומיים לבריאות (מענקים AR076965, AR43799, CA142635 ו- U24HG010856).
