סרטן הלבלב הוא סרטן אגרסיבי במיוחד וקשה לטיפול, בין השאר בגלל שהוא עמיד לרוב לכימותרפיה. כעת, חוקרים בסטנפורד חשפו כי עמידות זו קשורה הן לנוקשות הפיזית של הרקמה סביב התאים הסרטניים והן להרכב הכימי של הרקמה. עבודתם, שפורסמה ב-4 ביולי ב חומרי טבעמראה שניתן להפוך עמידות זו וחושף מטרות פוטנציאליות לטיפולים חדשים בסרטן הלבלב.
מצאנו שרקמה נוקשה יותר יכולה לגרום לתאי סרטן הלבלב להפוך עמידים לכימותרפיה, בעוד רקמה רכה יותר גרמה לתאי הסרטן להגיב יותר לכימותרפיה. תוצאות אלו מצביעות על כיוון חדש ומלהיב לפיתוח תרופות עתידיות כדי לעזור להתגבר על העמידות הכימית, שהיא אתגר קליני מרכזי בסרטן הלבלב".
שרה היילסהורן, פרופסור למדעי החומרים והנדסה בסטנפורד ומחברת בכירה על המאמר
כוחה של המטריצה
החוקרים מיקדו את מאמציהם באדנוקרצינומה של צינורית הלבלב, סרטן שמתחיל בתאים המצפים את צינורות הלבלב ומהווה 90% ממקרי סרטן הלבלב. בסוגי סרטן אלה, רשת החומרים בין התאים, המכונה המטריצה החוץ-תאית, נעשית נוקשה יותר באופן ניכר. מדענים העלו תיאוריה שחומר נוקשה זה פועל כחסימה פיזית, ומונע מתרופות כימותרפיות להגיע לתאים סרטניים, אך טיפולים המבוססים על רעיון זה לא היו יעילים בבני אדם.
Heilshorn עבד עם סטודנט לדוקטורט באואר לסאבאג', המחבר הראשי של המאמר, כדי לפתח מערכת חדשה לחקור את השינויים הללו במטריצה החוץ-תאית ולהבין טוב יותר את השפעתם על תאי סרטן הלבלב. הם עיצבו חומרים תלת מימדיים שחיקו את התכונות הביוכימיות והמכניות של גידולי הלבלב וגם של רקמות לבלב בריאות, והשתמשו בהם להתרבות תאים מחולי סרטן הלבלב, אותם קיבלו מקלווין קואו, פרופסור מורין לילס ד'אמברוג'יו בסטנפורד רפואה .
"יצרנו מטריצת מעצבים שתאפשר לנו לבדוק את הרעיון שתאים סרטניים אלה עשויים להגיב לאותות הכימיים ולתכונות המכניות במטריקס סביבם", אמר היילסהורן.
באמצעות המערכת החדשה שלהם, החוקרים הפעילו באופן סלקטיבי סוגים מסוימים של קולטנים בתאים הסרטניים והתאימו את התכונות הכימיות והפיזיקליות של המטריצה המעצבת שלהם. הם גילו שסרטן הלבלב זקוק לשני דברים כדי להפוך לעמיד בפני כימותרפיה: מטריצה חוץ-תאית נוקשה פיזית וכמויות גבוהות של חומצה היאלורונית – פולימר שעוזר להקשיח את המטריצה החוץ-תאית ומקיים אינטראקציה עם תאים דרך קולטן הנקרא CD44.
בתחילה, תאי סרטן הלבלב במטריקס נוקשה מלא בחומצה היאלורונית הגיבו לכימותרפיה. אבל לאחר זמן מה במצבים אלה, התאים הסרטניים הפכו עמידים לכימותרפיה – הם יצרו חלבונים בממברנת התא שיכלו לשאוב במהירות תרופות כימותרפיות לפני שהן יכלו להשפיע. החוקרים גילו שהם יכולים להפוך את ההתפתחות הזו על ידי העברת התאים למטריצה רכה יותר (גם אם היא עדיין עשירה בחומצה היאלורונית) או חסימת קולטן CD44 (גם אם המטריצה עדיין נוקשה).
"אנו יכולים להחזיר את התאים למצב שבו הם רגישים לכימותרפיה", אמר היילסהורן. "זה מצביע על כך שאם נוכל לשבש את איתות הנוקשות המתרחשת דרך הקולטן ל-CD44, נוכל להפוך את סרטן הלבלב של החולים לטיפול באמצעות כימותרפיה רגילה."
צעדים לקראת טיפולים
הגילוי שתאי סרטן הלבלב מקיימים אינטראקציה עם המטריצה הנוקשה שסביבם דרך קולטני CD44 הייתה הפתעה, אמר היילסהורן. סוגי סרטן אחרים יכולים להיות מושפעים מתכונות מכניות של המטריצה החוץ-תאית, אך אינטראקציות אלו פועלות בדרך כלל דרך סוג אחר של קולטנים הנקראים אינטגרינים.
"הראינו שתאי סרטן הלבלב לא ממש משתמשים בקולטני אינטגרין בכלל בחומרים שלנו", אמר היילסהורן. "זה חשוב, כי אם אתה רוצה לעצב תרופה שתעשה רגישות מחדש לתאי המטופל לכימותרפיה, אתה צריך לדעת באיזה מסלול ביולוגי להפריע".
Heilshorn ועמיתיה ממשיכים לחקור את הקולטן ל-CD44 ואת שרשרת האירועים שאחרי הפעלתו בתא סרטני. ככל שיוכלו לחשוף יותר על המנגנונים הביולוגיים שמובילים לעמידות כימיות, כך יהיה למפתחי תרופות קל יותר למצוא דרך לשבש את התהליך.
החוקרים פועלים גם לשיפור מודל תרבית התאים שלהם, תוך הוספת סוגים חדשים של תאים כדי לחקות טוב יותר את הסביבה סביב הגידול, ולשנות אותו כדי לחקור תכונות מכניות אחרות מעבר לקשיחות. בנוסף לפתיחת אפיקים חדשים לטיפול בעמידות כימיות בסרטן הלבלב, החוקרים מקווים שעבודה זו מדגישה את התפקיד הפוטנציאלי של המטריצה החוץ-תאית בהתקדמות הסרטן ואת החשיבות של שימוש במודלים מציאותיים למציאת טיפולים.
"כשאנחנו מעצבים כימותרפיות, אנחנו צריכים לבדוק את התרבויות שלנו במטריצות הרלוונטיות למטופל", אמר היילסהורן. "כי זה משנה – הדרך שבה תאים מגיבים לתרופות תלויה במטריקס שמסביבם."
