חוקרים מאוניברסיטת מטרופוליטן טוקיו גילו מסלול חדש שבאמצעותו התאים מנוגדים לפעולה של אלובודין, תרופה אנטי -ויראלית וחשובה נגד סרטן. נמצא כי דש החלבון אנדונוקליז -1 (FEN1) היה משפר את סובלנות התאים על ידי כניסת הצטברות רעילה של חלבון אחר, 53BP1. זרקור מחודש על התפקיד המוערך של FEN1 מבטיח לא רק טיפולי סרטן חדשים, אלא דרך לאמוד את יעילות הטיפולים הקיימים.
אנלוגי נוקלאוזידים מסתיימים בשרשרת (CTNA) הם מולקולות הדומות מקרוב לנוקלאוזידים, אבני הבניין של ה- DNA. הם שימשו כטיפולים אנטי -ויראליים וסרטן מאז שנות השמונים בגלל יכולתם להיקשר ל- DNA בזמן שהם משוכפלים. מכיוון ששיעורי שכפול הם גבוהים באופן חריג בתאים נגועים או סרטניים, תאים אלה תופסים יותר מהתרופה, ומדכאים את צמיחתם. עם זאת, יש הרבה שאיננו יודעים כיצד תאים בריאים מתנגדים לפעולה של רעילות CTNA, ומגבילים את האופן בו אנו משתמשים בהם לשימוש טוב. לדוגמה, אלובודין, CTNA המכיל פלואור, הוחלט כטיפול ב- HIV, אך ניסויים קליניים הופסקו בשלב II בגלל רעילותם.
צוות בראשותו של פרופסור קוג'י הירוטה מאוניברסיטת מטרופוליטן טוקיו התבונן במסלולי שבאמצעותם תאים בריאים מתנגדים לפעולה של CTNAs. בעבודה קודמת על אלובודין, הם גילו את התפקיד החשוב שמילא חלבון רגישות לסרטן השד I (BRCA1), שחקן מפתח בתיקון DNA. כעת, הם פנו לתפקיד המוערך המוערך שמילא דש אנדונוקליז -1 (FEN1), חלבון תיקון DNA נוסף האחראי על ניתוק קטעי DNA קצרים, חד-גדילים, התלויים בקטע משוכפל של DNA המכונה שבר אוקזאקי.
בניסויים שלהם עם תאי DT40 עוף שעברו גנטית, מערכת מודל נפוצה, הצוות גילה כי דיכוי FEN1 הפך את התאים לרגישים ביותר לרעילות אלובודין, כאשר מהירויות שכפול מופחתות באופן משמעותי. באופן מדהים, הם גילו כי אובדן נוסף של גן המקודד לחלבון שונה לחלוטין הוביל להתאוששות של סובלנות אלובודין. ידוע כי ידוע כי חלבון זה ידוע בכינוי 53bp1. זה מצביע על מנגנון בו חוסר FEN1 מוביל תחילה לתלולים ארוכים, או "דפים", ונשאר על שוכפל DNA. כאשר משולבים אלובודין, 53BP1 מצטבר סביב הדש, ומפגע במנגנונים זמינים אחרים כדי לסלק את התלייה, תוך סיום יעיל של שכפול ה- DNA.
הצוות גם ביצע ניסויים המרחיבים את עבודתם הקודמת ב- BRCA1. באותה תקופה הם גילו כי רקומבינציה הומולוגית (HR), מסלול תיקון מפתח של DNA הכולל BRCA1, היה משמעותי בסובלנותם האלובודין. בעוד שדיכוי ה- FEN1 או HR הוביל להתנגדות מופחתת, לאחר ששניהם הובילו לדיכוי משמעותי יותר. זה מצביע על כך שהמשמעות החדשה שנמצאה של FEN1 אינה תלויה בתפקיד הקודם שזוהה עבור BRCA1.
הבנה עמוקה יותר של סובלנות CTNA עשויה להניב לא רק טיפולים חדשים מבטיחים, אלא גם להשפיע על ביו -קרקאות של תאים סרטניים שלעתים קרובות יש מחסור ב- FEN1, ודרך לברר כיצד תרופות יעילות כמו אלובודין עשויות להיות. הצוות שואף לעבור למחקרים בתאים אנושיים, ולעבוד על האופן בו ניתן ליישם טיפולים כאלה על רקמות סרטן שונות, כמו גידולים מוצקים.
עבודה זו נתמכה על ידי JSPS Kakenhi מענקי עזרה (JP25K02256, JP21K19235, JP20H04337, JP22K15040 ו- 19KK0210), קרן המזל של טוקיו, ובסיסו של ממשלת טוקיו, ובקרן המוצא של Tokyo Mudgient Numence (2).
