מהנדסי הביו של אוניברסיטת רייס פיתחו ערכת בנייה חדשה לבניית מעגלי חישה ומגיבים מותאמים אישית בתאים אנושיים. המחקר, שפורסם בכתב העת מַדָעמייצג פריצת דרך גדולה בתחום הביולוגיה הסינתטית שיכולה לחולל מהפכה בטיפולים במצבים מורכבים כמו מחלות אוטואימוניות וסרטן.
"דמיין מעבדים זעירים בתוך תאים העשויים מחלבונים שיכולים 'להחליט' כיצד להגיב לאותות ספציפיים כמו דלקת, סמני צמיחת גידולים או רמות סוכר בדם", אמר Xiaoyu Yang, סטודנט לתואר שני ב-Ph.D לביולוגיה מערכות, סינתטית ופיזית. . התוכנית ב-Rice שהיא הכותבת הראשית של המחקר. "העבודה הזו מקרבת אותנו הרבה יותר ליכולת לבנות 'תאים חכמים' שיכולים לזהות סימני מחלה ולשחרר באופן מיידי טיפולים הניתנים להתאמה אישית בתגובה."
הגישה החדשה לתכנון מעגלים סלולריים מלאכותיים מסתמכת על זרחון -; תהליך טבעי שבו משתמשים תאים כדי להגיב לסביבתם הכוללת תוספת של קבוצת פוספט לחלבון. זרחון מעורב במגוון רחב של פונקציות תאיות, כולל המרה של אותות תאיים לתגובות תוך תאיות -; למשל תנועה, הפרשת חומר, תגובה לפתוגן או ביטוי של גן.
באורגניזמים רב-תאיים, איתות המבוסס על זרחון כרוך לעתים קרובות באפקט רב-שלבי, מדורג כמו דומינו נופלים. ניסיונות קודמים לרתום מנגנון זה למטרות טיפוליות בתאים אנושיים התמקדו בהנדסה מחדש של מסלולי איתות מקוריים קיימים. עם זאת, המורכבות של המסלולים מקשה עליהם לעבוד איתם, כך שהיישומים נותרו מוגבלים למדי.
הודות לממצאים החדשים של חוקרי רייס, לעומת זאת, חידושים מבוססי זרחון בהנדסת "תאים חכמים" עשויים לראות עלייה משמעותית בשנים הקרובות. מה שאפשר את פריצת הדרך הזו היה שינוי בפרספקטיבה:
זרחון הוא תהליך רציף המתפרש כסדרה של מחזורים מחוברים זה לזה המובילים מקלט סלולרי (כלומר משהו שהתא פוגש או חש בסביבתו) לפלט (מה שהתא עושה בתגובה). מה הבין צוות המחקר -; ויצא להוכיח -; היה שניתן להתייחס לכל מחזור במפל כיחידה יסודית, וניתן לקשר את היחידות הללו בדרכים חדשות כדי לבנות מסלולים חדשים לחלוטין המקשרים בין כניסות ויציאות סלולריות.
זה פותח את מרחב עיצוב מעגל האיתות באופן דרמטי. מסתבר שמחזורי זרחון אינם רק מחוברים זה לזה אלא ניתנים לחיבור ביניהם -; זה משהו שלא היינו בטוחים שאפשר לעשות עם רמת התחכום הזו קודם לכן.
אסטרטגיית התכנון שלנו אפשרה לנו להנדס מעגלי זרחון סינתטיים שאינם רק ניתנים להתאמה גבוהה, אלא שיכולים גם לתפקד במקביל לתהליכים של התאים עצמם מבלי להשפיע על הכדאיות או קצב הגדילה שלהם."
כלב בשור, עוזר פרופסור לביו-הנדסה ומדעי ביו ומחבר מקביל על המחקר
למרות שזה אולי נשמע פשוט, להבין את הכללים כיצד לבנות, לחבר ולכוון את היחידות -; כולל עיצוב פלטים תוך וחוץ-תאיים -; היה הכל מלבד. יתרה מכך, העובדה שניתן לבנות וליישם מעגלים סינתטיים בתאים חיים לא הייתה מובן מאליו.
"לא בהכרח ציפינו שמעגלי האיתות הסינתטיים שלנו, המורכבים כולו מחלקי חלבון מהונדסים, יפעלו במהירות וביעילות דומים למסלולי איתות טבעיים המצויים בתאים אנושיים", אמר יאנג. "מיותר לציין שהופתענו לטובה כשגילינו שזה המצב. נדרשו הרבה מאמץ ושיתוף פעולה כדי לממש את זה".
הגישה המודולרית של עשה זאת בעצמך לתכנון מעגלים סלולריים הוכיחה שהיא מסוגלת לשחזר יכולת חשובה ברמת המערכות של מפלי זרחון מקוריים, כלומר להגביר אותות כניסה חלשים ליציאות מקרוסקופיות. תצפיות ניסיוניות על אפקט זה אימתו את תחזיות המודלים הכמותיות של הצוות, וחיזקו את ערכה של המסגרת החדשה ככלי יסוד לביולוגיה סינתטית.
יתרון מובהק נוסף של הגישה החדשה לתכנון מעגלים סלולריים לחוש ולהגיב הוא שזרחון מתרחש במהירות תוך שניות או דקות בלבד, כך שמעגלי האותות הסינתטיים החדשים של פוספו יכולים להיות מתוכנתים להגיב לאירועים פיזיולוגיים המתרחשים בטווח זמן דומה. . לעומת זאת, עיצובים קודמים של מעגלים סינתטיים רבים התבססו על תהליכים מולקולריים שונים כגון שעתוק, אשר עשוי להימשך שעות רבות להפעלתם.
החוקרים בדקו את המעגלים גם לגבי רגישות ויכולת להגיב לאותות חיצוניים כמו גורמים דלקתיים. כדי להוכיח את פוטנציאל התרגום שלו, הצוות השתמש במסגרת כדי להנדס מעגל סלולרי שיכול לזהות את הגורמים הללו וניתן להשתמש בו כדי לשלוט בהתלקחויות אוטואימוניות ולהפחית רעילות הקשורות לאימונותרפיה.
"המחקר שלנו מוכיח שאפשר לבנות מעגלים ניתנים לתכנות בתאים אנושיים המגיבים לאותות במהירות ובדייקנות, וזה הדוח הראשון של ערכת בנייה להנדסת מעגלי זרחון סינתטיים", אמר בשור, המשמש גם כסגן מנהל עבור המכון לביולוגיה סינתטית של רייס, שהושק מוקדם יותר השנה על מנת לנצל את המומחיות העמוקה של רייס בתחום ולזרז מחקר שיתופי.
קרוליין אג'ו-פרנקלין, המשמשת כמנהלת המכון, אמרה כי ממצאי המחקר הם דוגמה לעבודה הטרנספורמטיבית שעושים חוקרי רייס בביולוגיה סינתטית.
"אם ב-20 השנים האחרונות ביולוגים סינתטיים למדו כיצד לתמרן את האופן שבו חיידקים מגיבים בהדרגה לרמזים סביבתיים, העבודה של מעבדת בשור מקפתה אותנו קדימה אל גבול חדש – שליטה בתגובה המיידית של תאי יונקים לשינוי", אמר אג'ו-פרנקלין. , פרופסור למדעי ביו, ביו-הנדסה, הנדסה כימית וביו-מולקולרית ומכון למניעת סרטן וחקר הסרטן של טקסס מלומד.
המחקר המדווח בהודעה לעיתונות זו נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (R01EB029483, R01EB032272, R21NS116302, 5R35GM119461), המשרד לחקר הצי (N00014-21-1-4006), רוברט ג'יי. קלברג ג'וניור. קרן קלברג, רפואת הילדים של קלייר גלסל הקרן, קרן המחקר של גרייס ריינולדס וול והקרן הלאומית למדע (1842494). התוכן כאן הוא באחריות הכותבים בלבד ואינו מייצג בהכרח את הדעות הרשמיות של הארגונים והמוסדות המממנים.
