מספר רב של גנים נקשרו להתפתחות מחלת האלצהיימר. באופן ספציפי האופן שבו הגנים האלה עשויים להשפיע על התקדמות ניוון עצבי נשאר משהו כמו קופסה שחורה, אם כי, בין השאר בגלל האתגרים של בחינת פירוט מולקולרי של מוחו של מטופל חי.
באמצעות נוזל מוחי (CSF) שנאסף מחולים חיים, צוות חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס קישר לראשונה בין חלבונים וגנים הקשורים למחלה כדי לזהות מסלולים תאיים ספציפיים האחראים להיווצרות ולהתקדמות של אלצהיימר. מכיוון שחלבונים אלו נאספו מ-CSF, הם מהווים פרוקסי טוב לפעילות במוח, וכמה מהם עשויים להיות מטרות פוטנציאליות לטיפולים.
הממצאים זמינים ב גנטיקה של הטבע.
השימוש ב-CSF של חולים הוא צעד קדימה עבור מחקרים כאלה ועשויה להיות הדרך הטובה ביותר לרכוש דגימות רלוונטיות המסייעות למפות את קבוצת הפעילות של החלבון, המכונה הפרוטאומה, אמרו קרלוס קרוצ'גה, דוקטור, ברברה ברטון וראובן מוריס. פרופסור שלישי לפסיכיאטריה ומנהל המרכז לנוירוגנומיקה ואינפורמטיקה ב-WashU Medicine.
המטרה שלנו היא לזהות גנים הקשורים לסיכון ומגן, וגם לזהות את התפקיד הסיבתי שהם ממלאים. לשם כך, עלינו לחקור נתונים שמקורם באדם. זו הסיבה שהחלטנו לעשות מחקר פרוטאומי גדול של נוזל מוחי, כי אנחנו יודעים ש-CSF הוא ייצוג טוב של הפתולוגיה של המחלה".
קרלוס קרוצ'גה, דוקטור, הפרופסור לפסיכיאטריה ברברה ברטון וראובן מוריס השלישי ומנהל המרכז לנוירוגנומיקה ואינפורמטיקה ב-WashU Medicine
Cruchaga הסביר כי חקירות דומות הסתמכו על רקמות מוח שנאספו לאחר המוות, ולכן מספקות מידע רק על השלבים המאוחרים של אלצהיימר. מחקרים אחרים בדקו את פלזמת הדם, שאינה ספציפית לרקמות המושפעות מהמחלה.
בעשור וחצי האחרונים של חקר מחלת האלצהיימר, מדענים הגדילו את מספר האזורים בגנום שלנו הידועים כקשורים למצב מ-10 לכמעט 80. עם זאת, הכרת הגן או אזור ה-DNA הקשורים למחלה היא רק הצעד הראשון. קישור הפרופיל הפרוטאומי של הפרט – כלומר אילו חלבונים פעילים ובאיזו מידה – לקוד הגנטי שלו מבסס ראייה הוליסטית של הפעילות התאית במוח. על ידי השוואת דגימות CSF מאנשים עם וללא מחלת אלצהיימר, החוקרים יכלו לזהות אילו מסלולים תאיים אינם מתפקדים.
"לפעמים באזור של DNA הידוע כקשור לאלצהיימר ישנם גנים רבים, ואנחנו לא יודעים איזה מהגנים האלה מניע את המצב הרפואי", אמר קרוצ'גה. "על ידי הוספת החלבונים לניתוח, אנו יכולים לקבוע את הגן המניע את הקשר, לקבוע את המסלול המולקולרי שהם חלק ממנו, כמו גם לזהות אינטראקציות חדשות בין חלבון לחלבון שאחרת לא תהיה אפשרית."
ל-Cruchaga ולשתפי הפעולה שלו הייתה גישה למסד נתונים עשיר של מידע דרך Knight-ADRC ורשת האלצהיימר הדומיננטית בירושה (DIAN), אשר מבוססים ב-WashU Medicine, כמו גם מחקרים אחרים באמצעות משתפי הפעולה שלהם. מחקרים אלה הצליחו גם לספק מידע גנטי ודגימות CSF של 3,506 אנשים, הן תורמים בריאים והן אלה עם מחלת אלצהיימר.
הצוות הצליב נתונים פרוטאומיים מדגימות ה-CSF עם מחקרים קיימים שזיהו אזורים בגנום בקורלציה לאלצהיימר. מתהליך זה, הם הצטמצמו ב-1,883 חלבונים מתוך 6,361 באטלס הפרוטאומי של CSF. החוקרים השתמשו בשלושה ניתוחים סטטיסטיים מבוססים שונים שיכולים לזהות בביטחון גבוה גנים וחלבונים שהם חלק מהמסלולים הביולוגיים המובילים למחלה. בעזרת טכניקה זו, הם קבעו כי ל-38 חלבונים צפויות להיות השפעות סיבתיות בהתקדמות אלצהיימר; 15 מהם יכולים להיות ממוקדים על ידי תרופות.
"החידוש והחוזק של הניתוח הזה הוא שהגדרנו חלבונים שמשנים סיכון", אמר Cruchaga. "אז עכשיו, כשיש לנו את השלבים הסיבתיים, אנחנו יכולים לקבוע לאן הצעדים מובילים במוח."
ההשלכות המיידיות על הבנה ופיתוח טיפולים לאלצהיימר ממחקר זה הן משמעותיות, אך קרוצ'גה אמר כי הוא מאמין שפרוטאומית CSF עשויה להניב אוצר של מידע עבור מצבים נוירולוגיים רבים, החל ממחלת פרקינסון ועד סכיזופרניה.
"זה הכוח של הגישה הזו – ברגע שיש לך אטלס של וריאנטים גנטיים, וזה של רמות החלבון, אתה יכול ליישם את זה על כל מחלה", אמר.
חלבונים אינם המפתח היחיד לפתיחת התנאים הללו שנמצא ב-CSF. Cruchaga גם חוקר את הפוטנציאל של מטבוליטים – חומרים המשתחררים על ידי תאים בעת פירוק תרכובות אחרות כחלק מהתהליכים השגרתיים שלהם שנמצאים גם ב-CSF. במאמר נפרד, שפורסם גם הוא ב-Nature Genetics, הוא ושותפיו הדגימו את ההבטחה של גישה זו ודיווחו על קשרים בין מטבוליטים ומצבים ספציפיים לרבות מחלת פרקינסון, סוכרת ודמנציה.
