חוקרים מהמכון הלאומי לסרטן, המיועד למרכז הסרטן המקיף של מונטיפיורי איינשטיין (MECCC) הראו כי ניתן להתאים טיפול פורץ דרך לטיפול בסרטן דם לטיפול בגידולים מוצקים – התקדמות שיכולה לשנות את הטיפול בסרטן. הממצאים המבטיחים, שדווחו היום ב התקדמות המדעכרוך בטיפול בתאי CAR-T, המטעין את מערכת החיסון לזהות ולתקוף תאים סרטניים.
הטיפול בתאי CAR-T חולל מהפכה בטיפול בסרטן הדם כמו לוקמיה ולימפומה, אך לא פעל היטב נגד גידולים מוצקים".
Xingxing Zang, Ph.D., המחבר הבכיר של המאמר
"מצאנו שהשינויים שלנו בטיפול הסטנדרטי בתאי CAR-T יכולים להגביר משמעותית את היעילות שלו נגד גידולים מוצקים, כולל סרטן לבלב קטלני לעתים קרובות וגליובלסטומות." ד"ר זאנג הוא חבר בתוכנית המחקר לטיפול בסרטן של MECCC ופרופסור למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה, לאונקולוגיה, לרפואה ולאורולוגיה, הקתדרה לחקר הסרטן של לואי גולדשטיין ומנהל המייסד של המכון לאימונותרפיה בסרטן של MECCC באלברט מכללת איינשטיין לרפואה. המחבר הראשון של המאמר הוא כריסטופר נישימורה, MD/Ph.D. סטודנט במעבדה של ד"ר זאנג.
פיתוח קוטלי סרטן מותאמים אישית
ד"ר זאנג ועמיתיו יצרו חמישה טיפולי CAR-T שהם בדקו על עכברים שהושתלו בכמה סוגים של גידולים אנושיים מוצקים. אחד הטיפולים, שהשתמש בשני מרכיבים חדשים, הוכיח כיווץ בטוח ויעילה לא רק גידולי גליובלסטומה וגידולי לבלב אלא גם גידולי סרטן ריאות.
טיפול בתאי CAR-T, קיצור של טיפול בתאי אנטיגן כימרי (CAR)-T cell therapy, הוא פלא של הנדסה גנטית ההופכת תאי T (סוג של תא חיסון) לטילים מחפשי סרטן המתוכנתים לתקוף במגע. הטיפול כולל מיצוי תאי T של המטופל עצמו וציידו אותם בגן בודד המקודד למספר חלבונים שונים. ("כימרי" מגיע מהכימרה של המיתולוגיה היוונית עם ראש האריה, גוף העז וזנב הנחש.) לתאי ה-T המהונדסים גנטית נותנים להתרבות ולאחר מכן מוזרמים בחזרה למטופל.
הגן המעוצב במיוחד שלהם מאפשר לתאי T שהוכנסו להביע קולטני CAR סינתטיים על פני השטח שלהם. ה-CARs יכולים לזהות חלבונים ספציפיים, הידועים כאנטיגנים, הבולטים מתאי סרטן. הודות למכוניות ה-CAR החדשות שלהם, תאי ה-T מסוגלים להתכנס לתאים סרטניים ואז לעבור למצב התקפה.
מכוניות מכילות ארבעה חלבוני מפתח, וד"ר זאנג ועמיתיו השיגו הצלחה נגד גידולים מוצקים על ידי שינוי שניים מהם.
חמישה CAR-T מתמודדים עם שלושה סוגים של סרטן
כל חמשת טיפולי ה-CAR-T שפותחו על ידי צוות Zang השתמשו באותו חלבון מיקוד חדש: נוגדן חד שבטי הנקשר ל-B7-H3, אנטיגן תאי סרטן שבא לידי ביטוי נרחב ברוב הגידולים המוצקים ובכלי הדם שלהם. ד"ר זאנג עזר בעבר לגלות ש-B7-H3 מאפשר לגידולים להתחמק מהתקף חיסוני על ידי הפרעה לתאי T.
"רצינו שמכוניות ה-CAR שלנו לא רק יצמידו תאי T לגידולים מוצקים אלא גם על ידי קישור ספציפי ל-B7-H3-; כדי למנוע מ-B7-H3 להפריע ליכולת של תאי T לתקוף ולהרוס תאי סרטן וכלי הדם שלהם ," אמר ד"ר זאנג.
פשוט הצמדת תאי CAR-T לתאי גידול אינה מספיקה כדי להרוג אותם. מכוניות חייבות לכלול גם חלבון קוסטימולטורי כדי לסייע בהפעלת תאי T ברגע שהם יצרו מגע עם תאי סרטן. ארבעה מתוך חמשת הטיפולים בתאי CAR-T שפותחו על ידי המעבדה של ד"ר זאנג השתמשו בחלבונים קוסטימולציוניים שנפרסו בעבר. אבל הטיפול החמישי שלהם השתמש בחלבון שלא נוסה קודם לכן בטיפול בתאי CAR-T. בשנת 2015, ד"ר זאנג גילה שלתאי T יש קולטן שהוא כינה TMIGD2 שמפעיל תאי T בעת גירוי. מאוחר יותר הוא הבין ששילוב TMIGD2 בתאי CAR-T עשוי לאפשר להם להתגבר על האתגרים שמציבים גידולים מוצקים.
"גורמים כמו רמות חמצן נמוכות ומחסומים חיסוניים בתוך גידולים מוצקים יוצרים מיקרו-סביבה עוינת שיכולה לדכא חזק את ההתקפה החיסונית על ידי תאי T, אשר גם מתקשים לחדור לרשת רקמות החיבור הצפופה של גידולים מוצקים", אמר ד"ר זאנג. "נראה היה אפשרי ששימוש ב-TMIGD2 כחלבון קוסטימולטורי יכול לתת לתאי CAR-T את דחיפה ההפעלה הדרושה להם כדי להגיע לתאי סרטן ולהתמיד בתוך גידולים מוצקים."
טיפולי CAR-T חדשניים אלו נבדקו על עכברים הנושאים שלושה גידולים אנושיים מוצקים: לבלב, ריאות וגליובלסטומה. כולם היו בעלי סבירות שווה לקשור את תאי ה-T שלהם לתאי סרטן, מכיוון שבכל ה-CAR שלהם היה אותו נוגדן חדש המכוון לאנטיגן B7-H3. היעיל ביותר החזיק בשני הנוגדנים החדשים ו חלבון TMIGD2-; CAR שד"ר זאנג מכנה TMIGD2 Optimized Potent/Persistent (TOP) CAR.
הבחירה המובילה
הטיפול ב-CAR-T עם TOP CAR הוכיח את עצמו בשמירה על עכברים עם גידולי לבלב, ריאות וגליובלסטומה בחיים. לדוגמה, טיפול ב-TOP CAR אפשר ל-7 מתוך 9 עכברים עם גידולי גליובלסטומה לשרוד, בהשוואה להישרדות מקסימלית של 3 מתוך 9 עכברים שהושגו בכל אחד מטיפולי ה-CAR-T האחרים. זה גם היה עדיף ביחס ליעילות ופרמטרי בטיחות מרכזיים.
ד"ר זאנג מתכנן להמשיך ולפתח את TOP CAR לפלטפורמת "מדף" שיכולה למקד בו-זמנית ל-B7-H3 כמו גם אנטיגנים גידוליים אחרים וניתן להתאים אותה בקלות לטיפול בסוגים רבים ושונים של גידולים מוצקים. לאיינשטיין יש הגנה על קניין רוחני עבור תיק מחקריו של ד"ר זאנג והוא מעוניין להשיג שותפים מסחריים שיעזרו להעביר את הטיפול החדשני שלו ב-TOP CAR לניסויים קליניים בעתיד הקרוב, כולל בסרטן המוח, הכבד, הלבלב, השחלות, ערמונית, ריאות, שלפוחית השתן, המעי הגס ואחרים. במהלך השנים האחרונות, ד"ר זאנג פיתח שתי תרופות אנטי-סרטניות נוספות המוערכות בשלב 1 ושלב 2 בניסויים קליניים בארה"ב ובמדינות אחרות.
המאמר מכונה "TOP CAR עם TMIGD2 כתחום קוסטימולטורי בטוח ויעיל בתאי CAR המטפלים בגידולים מוצקים אנושיים." מחברים נוספים של איינשטיין הם דווין קוריגן, MS, Xiang Yu Zheng, BS, Phillip M. Galbo Jr., Ph.D., Shan Wang, MD, Yao Liu, Ph.D., Yau Wei, MD, Linna Suo, MD, Wei Cui, Ph.D. ו-Deyou Zheng, Ph.D. מחברים נוספים הם Nadia Mercado, Sc.M., מבית הספר לבריאות הציבור של אוניברסיטת בראון וצ'נג צ'נג ז'אנג, Ph.D., מהמרכז הרפואי הדרום-מערבי של אוניברסיטת טקסס.
ד"ר זאנג ומר נישימורה הם ממציאים של שני פטנטים תלויים ועומדים: קולטני אנטיגן כימריים הכוללים תחום קוסטימולטורי TMIGD2 ושיטות משויכות לשימוש בו; וקולטני אנטיגן כימריים המכוונים ל-B7-H3 (CD276) ושיטות נלוות. ד"ר זאנג הוא ממציא פטנט תלוי ועומד: נוגדנים מונוקלונליים נגד תחום IgV של B7-H3 והשימושים בהם.
