חוקרים בראשות אוניברסיטת נורת'ווסטרן ואוניברסיטת ויסקונסין-מדיסון הציגו גישה חלוצית שמטרתה להילחם במחלות נוירודגנרטיביות כמו מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון וטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS).
במחקר חדש, חוקרים גילו דרך חדשה לשפר את התגובה נוגדת החמצון של הגוף, שהיא חיונית להגנה תאית מפני הלחץ החמצוני הכרוך במחלות ניווניות רבות.
המחקר שפורסם היום (16 בפברואר) בכתב העת חומרים מתקדמים.
נתן ג'יאנסקי, הפרופסור לכימיה של ג'ייקוב ורוזלין קון במכללת ויינברג לאמנויות ומדעים של נורת'ווסטרן וחבר במכון הבינלאומי לננוטכנולוגיה, הוביל את העבודה עם ג'פרי א. ג'ונסון ודלינדה א. ג'ונסון מבית הספר לאוניברסיטת ויסקונסין-מדיסון. בֵּית מִרקַחַת.
התמקדות במחלות נוירודגנרטיביות
מחלת אלצהיימר, המאופיינת בהצטברות של פלאק בטא עמילואיד וסבכוכי חלבון טאו; מחלת פרקינסון, הידועה באובדן של נוירונים דופמינרגיים ונוכחות של גופי לואי; ו-ALS, הכוללים ניוון של נוירונים מוטוריים, חולקים כולם חוט משותף של מתח חמצוני התורם לפתולוגיה של המחלה.
המחקר מתמקד בשיבוש אינטראקציית חלבון-חלבון Keap1/Nrf2 (PPI), אשר ממלאת תפקיד בתגובה נוגדת החמצון של הגוף. על ידי מניעת הפירוק של Nrf2 באמצעות עיכוב סלקטיבי של האינטראקציה שלו עם Keap1, המחקר טומן בחובו הבטחה להפחתת הנזק הסלולרי העומד בבסיס התנאים המתישים הללו.
"הקמנו את Nrf2 כיעד עיקרי לטיפול במחלות נוירודגנרטיביות במהלך שני העשורים האחרונים, אך גישה חדשה זו להפעלת המסלול טומנת בחובה הבטחה גדולה לפתח טיפולים משנים מחלה", אמר ג'פרי ג'ונסון.
מגבלות הטיפולים הנוכחיים
צוות המחקר החל לטפל באחד ההיבטים המאתגרים ביותר של טיפול במחלות נוירודגנרטיביות: מיקוד מדויק של PPIs בתוך התא. השיטות המסורתיות, כולל מעכבי מולקולות קטנות וטיפולים מבוססי פפטידים, נכשלו עקב חוסר ספציפיות, יציבות וספיגה תאית.
המחקר מציג פתרון חדשני: פולימרים דמויי חלבון, או PLPs, הם ארכיטקטורות מאקרו-מולקולריות של מברשות בצפיפות גבוהה המסונתזות באמצעות פילמור מטאטזה עם פתיחת הטבעת (ROMP) של מונומרים מבוססי נורבורנניל-פפטיד. המבנים הכדוריים והפרוטאומימטיים הללו מציגים שרשראות צד של פפטיד ביו-אקטיביות שיכולות לחדור לממברנות התא, להפגין יציבות יוצאת דופן ולהתנגד לפרוטוליזה.
גישה ממוקדת זו לבלימת ה-PPI Keap1/Nrf2 מייצגת קפיצת מדרגה משמעותית. על ידי מניעת Keap1 מלסמן את Nrf2 לפירוק, Nrf2 מצטבר בגרעין, מפעיל את אלמנט התגובה נוגד חמצון (ARE) ומניע את הביטוי של גנים מסילוק רעלים ונוגדי חמצון. מנגנון זה משפר ביעילות את התגובה נוגדת החמצון התאית, ומספק אסטרטגיה טיפולית רבת עוצמה כנגד הלחץ החמצוני הכרוך במחלות ניווניות רבות.
החידוש מאחורי פולימרים דמויי חלבון
PLPs, שפותחו על ידי הצוות של Gianneschi, יכולים לייצג פריצת דרך משמעותית בעצירה או היפוך נזקים המציעים תקווה לטיפולים ותוצאות משופרים.
תוך התמקדות באתגר של הפעלת תהליכים החיוניים לתגובת נוגדי החמצון של הגוף, המחקר של הצוות מציע פתרון חדשני. הצוות מספק שיטה חזקה וסלקטיבית המאפשרת הגנה סלולרית משופרת ומציעה אסטרטגיה טיפולית מבטיחה למגוון מחלות כולל מצבים ניווניים עצביים.
באמצעות כימיה פולימר מודרנית, אנו יכולים להתחיל לחשוב על חיקוי חלבונים מורכבים. ההבטחה טמונה בפיתוח של מודאליות חדשה לעיצוב טיפולים. זו יכולה להיות דרך לטפל במחלות כמו אלצהיימר ופרקינסון, בין היתר שבהן הגישות המסורתיות נאבקו".
נתן ג'יאנסקי, פרופסור ג'ייקוב ורוזלין כהן לכימיה במכללת ויינברג לאמנויות ומדעים של נורת'ווסטרן
גישה זו לא רק מייצגת התקדמות משמעותית במיקוד לגורמי שעתוק וחלבונים מופרעים, אלא גם מציגה את הרבגוניות של טכנולוגיית ה-PLP והפוטנציאל לחולל מהפכה בפיתוח של תרופות. המודולריות והיעילות של הטכנולוגיה בעיכוב האינטראקציה Keap1/Nrf2 מדגישים את פוטנציאל ההשפעה שלה כתרופה טיפולית, אך גם ככלי לחקר הביוכימיה של תהליכים אלה.
שיתוף פעולה של מוחות
תוך הדגשת אופיו השיתופי של המחקר, הצוות של Gianneschi עבד בשיתוף פעולה הדוק עם מומחים בתחומים שונים, והמחיש את הפוטנציאל העשיר של שילוב מדעי החומרים עם ביולוגיה תאית כדי להתמודד עם אתגרים רפואיים מורכבים.
"פנו אלינו על ידי פרופסור Gianneschi ועמיתיו שהציעו להשתמש בטכנולוגיית PLP חדשנית זו במחלות נוירודגנרטיביות עקב עבודתנו הקודמת על Nrf2 במודלים של מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון, ALS ומחלת הנטינגטון", אמר ג'פרי ג'ונסון. "מעולם לא שמענו על הגישה הזו להפעלת Nrf2 ומיד הסכמנו ליזום את המאמץ המשותף הזה שהוביל ליצירת נתונים נהדרים ולפרסום זה."
שותפות זו מדגישה את החשיבות של מחקר בין-תחומי בפיתוח שיטות טיפוליות חדשות.
פְּגִיעָה
עם הפיתוח של טכנולוגיה חדשנית זו, ג'יאנסקי, עמיתיו במכון הבינלאומי לננוטכנולוגיה ובמעבדת ג'ונסון באוניברסיטת ויסקונסין-מדיסון, לא רק מקדמים את תחום הכימיה הרפואית, הם פותחים מסלולים חדשים להילחם בחלק מהמחלות. המחלות הנוירודגנרטיביות המאתגרות וההרסניות ביותר עמן מתמודדת החברה כיום. ככל שהמחקר הזה מתקדם לקראת יישום קליני, הוא עשוי להציע בקרוב תקווה חדשה לאלה הסובלים ממחלות של עקה חמצונית כמו אלצהיימר ופרקינסון.
"על ידי שליטה בחומרים בקנה מידה של ננומטר בודד, אנו פותחים אפשרויות חדשות במאבק נגד מחלות הנפוצות יותר מאי פעם, אך נותרות בלתי ניתנות לטיפול", אמר ג'אנסקי. "המחקר הזה הוא רק ההתחלה. אנחנו נרגשים מהאפשרויות כשאנחנו ממשיכים לחקור ולהרחיב את הפיתוח של תרופות מקרומולקולריות, המסוגלות לחקות חלק מההיבטים של חלבונים באמצעות פלטפורמת ה-PLP שלנו".
