צוות של חוקרים מאוניברסיטת מישיגן שינה בהצלחה תרכובת כימית המופיעה באופן טבעי במעבדה, וכתוצאה מכך נוצרו תרכובות עופרת מתקדמות בעלות פעילות אנטי-HIV.
התוצאות שלהם, שפורסמו ב-7 במרץ ב- כתב עת לכימיה רפואיתמציעים דרך חדשה קדימה בפיתוח תרופות שיכולות לסייע בריפוי; במקום לטפל ב- HIV.
למרות שקיימים טיפולים יעילים לטיפול ב-HIV, תרופה נותרה חמקמקה בשל יכולתו של הנגיף להסתתר ממערכת החיסון, שוכב רדום במאגרים של תאים נגועים.
עם רוב הנגיפים, כשאנשים נדבקים, הם חולים לזמן מה ואז המערכת החיסונית נכנסת והנגיף מתנקה. אבל עם HIV, ברגע שחולה נדבק, הנגיף הזה יימשך כל חייהם – כלומר הם חייבים להישאר בטיפולים ללא הגבלת זמן."
קתלין קולינס, פרופסור, מיקרוביולוגיה ואימונולוגיה, אוניברסיטת מישיגן
מפתח אחד ליכולתו של HIV להישאר חבוי בתאי החולים הוא חלבון שהנגיף מייצר, הנקרא Nef. חלבון זה משבית מערכת שהתא ישתמש בה בדרך כלל כדי להתריע בפני המערכת החיסונית על זיהום, ובכך מונע מתאי החיסון לזהות ולנקות את הנגיף.
קולינס והמעבדה שלה חקרו את החלבון הזה במשך יותר מ-15 שנים, ובחנו כיצד הוא פועל וכיצד ניתן להשבית אותו. היא ודיוויד שרמן, פרופסור במכון למדעי החיים של UM, גילו בעבר שחומר כימי שנמצא בטבע יכול לעכב HIV Nef, ומאפשר למערכת החיסונית למצוא ולחסל תאים נגועים בנגיף: תרכובת בשם concanamycin A (CMA), המיוצרת על ידי מיקרואורגניזם שמקורו באדמה.
עם זאת, בצורתו הטבעית, CMA מציג מספר אתגרים כטיפול פוטנציאלי. האתגר הראשון שהצוות היה צריך להתגבר עליו היה האספקה. בעוד ש-CMA הוא תרכובת טבעית, החיידק המקורי שמייצר אותו עושה זאת בכמויות קטנות מכדי להיות שימושיות לבדיקה ושינוי במעבדה.
אתגר מרכזי נוסף בפיתוח CMA כתרופה נגד HIV הוא שנף אינו היעד העיקרי של CMA.
"התפקיד העיקרי של CMA בתאים אנושיים הוא לעכב אנזים שנקרא V-ATPase, שאנו בהחלט לא רוצים לחסום במקרה זה", אמר שרמן, שהוא גם פרופסור במכללת UM לרוקחות, בית ספר לרפואה ומכללה. של ספרות, מדע ואמנויות. "לכן, היינו צריכים למצוא דרך לשנות את הפעילות של CMA, להרחיב את פער המינון האפקטיבי בין תחילתה של לעכב את היעד שאליו אנו מכוונים-;HIV Nef -; מבלי להשפיע על V-ATPase, היעד הסלולרי הטיפוסי שלו."
עם המחקר האחרון הזה, הצוות התגבר על שני האתגרים הללו. באמצעות ביו-הנדסה, הצוות של שרמן הצליח לפתח זן חיידקי שהגדיל את ייצור ה-CMA פי 2,000. כימאים סינתטיים במעבדה יצרו יותר מ-70 וריאציות חדשות של התרכובת, והחליפו קבוצות כימיות שונות, כדי לבדוק את עוצמתן נגד HIV Nef.
צוות המעבדה של קולינס הפעיל את התרכובות החדשות באמצעות סוללת בדיקות כדי למדוד את הרעילות שלהן לתאים, כמו גם כיצד הן השפיעו על הפעילות של HIV Nef ו-V-ATPase כאחד.
"למרות שאנו יודעים ש-CMA פעיל במיוחד נגד חלבון HIV Nef, לכל התרופות יש תופעות לוואי", אמר קולינס, גם פרופסור לרפואה פנימית בבית הספר לרפואה. "ולכן רצינו להבטיח שעשינו כל שביכולתנו כדי למזער את פרופיל תופעות הלוואי של התרופה לפני שנשקול להכניס אותה לבעל חיים או לאדם."
לצוות יש כעת מספר אנלוגים של CMA המראים עוצמה גבוהה בחסימת HIV Nef ברמות מינון נמוכות מאוד, מבלי להפריע להשפעות מחוץ למטרה או לגרום לרעילות בתאים אנושיים. עם זאת, הם מזהירים שנותרו מספר שלבים חשובים לפני שהתרכובות יהיו מוכנות לבדיקה נוספת בסביבה קלינית.
"אבל אנחנו באמת מעודדים, כי הקבוצות שלנו פתרו כמה בעיות חשובות מאוד", אמר שרמן. "הנדסנו מיקרואורגניזמים כדי לייצר אספקה בת קיימא של מולקולות המוצר הטבעי ויש לנו שיטות כימיות ממש טובות לייצור אנלוגים חדשים. ויש לנו את המתודולוגיות כדי להמשיך ולעקוב אחר פרמטרי הרעילות והעוצמה הקריטיים כדי להפחית עוד יותר השפעות מחוץ למטרה."
