הליקאזות הם אנזימים המשחררים את ה-DNA וה-RNA. הם מרכזיים לחיים התאיים, מעורבים במספר סוגי סרטן וזיהומים – ולצערי, קשה במיוחד למקד אותם באמצעות תרופות.
כעת, מחקר חדש מספק פלטפורמה רבת עוצמה לעיצוב מעכבים קוולנטיים המותאמים להליקסות מטרה. העיתון, שפורסם ב כתב העת של האגודה האמריקנית לכימיהמתאר כיצד חוקרים השתמשו בפלטפורמה החדשה והחדשנית הזו כדי לעצב מולקולות המכוונות להליקות המעורבות ב-COVID וסוגי סרטן מסוימים.
"נתונים מבניים וביוכימיים ברזולוציה גבוהה בלבד אינם מספיקים למציאת אתרים שניתן לסמים באנזימים דינמיים קונפורמטיביים כגון הליקאזות. הגישה שלנו יכולה לזהות אתרים אלו וגם לספק נקודות מוצא כימיות לפיתוח תרופות המכוונות להליקאזות".
טארון קאפור, אוניברסיטת רוקפלר
קשיים מכניים
מכונות מולקולריות מורכבות שחוצות גדילי DNA ו-RNA, הליקות חייבות להתחיל את תהליך ההתפרקות שמכין מידע גנטי לתהליכים כמו שכפול או שעתוק. אבל כאשר הליקות הופכות לסוררות, הן יכולות לקדם את הצמיחה של כמה סוגי סרטן. יחד עם זאת, הליקאזות חיוניות גם לשכפול ויראלי ולהתרבות חיידקים. מכאן נובע שתרופות שונות המכוונות לאנזימים אלו יכולות לטפל בסוגי סרטן מסוימים, או לעצור זיהומים במסלולם.
"הליקסים הם מטרות חמות מאוד כרגע", אומר הסופר הראשי ג'ארד רמזי, סטודנט לתואר שני במעבדת קאפור. "תרופות המעכבות הליקות מעוררות עניין רב בקהילה המדעית, ואפשר למנף אותן כטיפולים חדשים ויעילים".
עם זאת, קשה להשיג מעכבי Helicase. על ידי בדיקת אלפי מולקולות קטנות, חברות תרופות נתקלו מדי פעם בשיטות לטחינת סליל כזה או אחר עד לעצירה, אך מקרים אלו הוכחו נדירים. "זה היה נכון במעבדה שלנו", אומר רמזי. "לא הצלחנו לזהות מעכבי הליקאז באמצעות גישות טיפוסיות כמו סקר בתפוקה גבוהה".
רמזי, קאפור ועמיתיו תהו האם ניתן להשתמש במולקולות קטנות אלקטרופיליות כדי לחפש את נקודות התורפה בהליקאזה, ולדרבן בשקט את האנזים לאתרי קישור פוטנציאליים הרגישים לתרופות. מרכזי ברעיון זה הוא מושג הקוולנטיות, שבו מועמדים מעכבים קושרים באופן בלתי הפיך את יעד ההליקאז, ואולי עוקפים סיבוכים מהטבע הדינמי והנוזלי של אנזימים אלה. לשם כך, הצוות בחר שתי מולקולות תמימות וכיוון את מה שנקרא שברי הצופים לעבר הליקאז של SARS-CoV-2.
ברגע שהם מצאו אתרי קשירה סבירים על המסוק, הם קידמו את הצופים לחיילים. "היינו רק צריכים לקחת מולקולה אלקטרופילית משוכללת באופן מינימלי, לזהות היכן היא נקשרת עם ספקטרומטריית מסה, ולאחר מכן להשתמש בכימיה רפואית כדי לשנות אותה ולסנן כמה גרסאות שלה כדי להשיג מעכב חזק וספציפי," אומר רמזי.
הצוות גם הדגים שניתן לכוונן שברי סקאוטים כדי לסגור שני הליקסים ספציפיים, BLM ו-WRN, המעורבים בתסמונת בלום ובתסמונת ורנר, בהתאמה, כמו גם במספר סוגי סרטן. למרות שהממצאים שפורסמו לא צפויים להתורגם באופן מיידי לתרופות המטפלות ב-COVID או בסרטן, הם כן משמשים כנקודת התחלה חשובה עבור מפתחי תרופות ליצור יעדי הליקאז מותאמים אישית.
"הממצאים שלנו מראים כיצד הפלטפורמה שפיתחנו יכולה להאיץ את העבודה במעבדות אחרות", אומר רמזי. "אנחנו נוקטים בגישה מדעית בסיסית, וכך נחשפים ממצאים שימושיים רבים. זה דורש בעיה מאתגרת ונותן לנו מקום מוצק להתחיל בו".
