היכולת של תאי חיסון – במיוחד CD8+ תאי T – להשיק פרץ מהיר של התפשטות בתוך גידולים הוא המפתח להצלחת הטיפולים האימונותרפיים המודרניים לסרטן. עם זאת, הגורמים והמנגנונים המניעים את הפרץ הזה בהתפשטות עדיין לא מובנים, מה שמקשה לחזות אילו חולים ייהנו מהטיפול. הבנה מעמיקה יותר של פרץ תאי T זה יכולה גם להנחות את הפיתוח של טיפולים חדשים המשפרים את התפשטות תאי T ומשפרים את תוצאות הטיפול.
כדי להתמודד עם האתגר הזה, צוות בינלאומי של חוקרים בראשות פרופסור חבר סאטושי אואהה ופרופסור קוג'י מאטסושימה ממכון המחקר למדעי ביו-רפואי, אוניברסיטת טוקיו למדע (TUS), יפן, פיתח גישה חדשה לניטור פעילות תאי T CD8⁺ לאורך זמן. הממצאים שלהם, שפורסמו לאחרונה בכתב העת תקשורת טבע ב-20 באוקטובר 2025, שופך אור חדש על האופן שבו תאי T מתרחבים בגידול – וכיצד ניתן לחזות את התרחבותם, ובסופו של דבר, להפעיל מחדש טיפולית.
"הפיתוח של אימונותרפיות הופרע בגלל חוסר היכולת שלנו לנטר באופן מקיף את ההשפעות שלהם על תאי מערכת החיסון – במיוחד תאי T הנלחמים בסרטן – לאורך זמן." מסביר ד"ר אואהה. "בהתבסס על העבודה הקודמת שלנו, פיתחנו שיטה לעקוב אחר התאים הללו לאורך הגידול, מה שמאפשר לנו לקבל תובנות מעמיקות יותר על פרץ ההתפשטות שמניע תגובות אנטי-גידוליות יעילות".
החוקרים יצרו 'מודל גידול מרובה אתרים' בעכברים, תוך השתלת גידולים במיקומים אנטומיים שונים כדי לאפשר דגימה רציפה של תאי T לאורך זמן. על ידי שימוש ברצפים ייחודיים של קולטני תאי T (TCR) כברקודים טבעיים, הצוות הצליח לעקוב אחר מאות שיבוטים בודדים של תאי CD8⁺ T כשהם מתרחבים או מתכווצים במשך שבוע, מה שהניב תצוגה דינמית ברמה השיבוטית של התגובה החיסונית לסרטן שבעבר לא הייתה בהישג יד.
באמצעות הדור הבא של RNA חד-תא ורצף TCR, הצוות גילה שתאי T מתרחבים מבטאים באופן עקבי סט ספציפי של גנים לפני התפשטותם. מערך הגנים המתואם הזה, הנקרא "חתימת ההרחבה" – יכול לזהות תאי T שהוכנו לצמיחה. חתימת ההתרחבות הוכחה כמנבא חזק של התרחבות תאי T בעכברים לא מטופלים וגם בעכברים שטופלו באימונותרפיה, כולל אלו שקיבלו טיפול בחסימה מתוכנת של ליגנד תאי וחלבון T-לימפוציטים ציטוטוקסיים הקשורים לחלבון 4 או להפעלת לימפוציטים גן-3 (LAG-3). יש לציין כי הביטוי שלו בחולים אנושיים המקבלים טיפולים אימונותרפיים שונים, כולל חסימת חלבון 1 מתוכנת של מוות תאי וטיפול בתאי אנטיגן רצפטורים כימריים-T בקורלציה עם תוצאות הישרדות משופרות.
בעוד שהביטוי של חתימת ההתפשטות דעך עם הזמן, לפני התכווצות תאי T, החוקרים מצאו שאוכלוסיה ספציפית של תאי T עם פוטנציאל להתפשטות מחדש נשארה בתוך הגידול. כדי לבדוק זאת, הצוות ניהל חסימת LAG-3 וצפה בהפעלה מחדש של חתימת ההרחבה יחד עם שגשוג מחודש של שיבוטים של תאי T שנכוו בעבר.
ממצאים אלה מציבים את חתימת ההרחבה כסמן ביולוגי רב עוצמה למעקב, חיזוי ופוטנציאל לחידוש התגובה של תאי T אנטי-גידוליים. "העבודה שלנו פותחת את הדלת להבנה דינמית של איך אימונותרפיות מצליחות או נכשלות בזמן אמת." אומר ד"ר אואהה. "אנו מקווים שחתימת ההרחבה יכולה לשמש לא רק כמנבא של תגובה לטיפול אלא גם כמדריך לתכנון טיפולים חדשים שיכולים לעורר מחדש את המערכת החיסונית כשהיא מתחילה לקרטע. בסופו של דבר, זה יכול לקרב אותנו לאימונותרפיה מותאמת אישית באמת". החוקרים מקווים שחתימת ההרחבה תסלול בסופו של דבר את הדרך לפיתוח טיפולים חדשים המווסתים את הדינמיקה של תאי מערכת החיסון. כוונון ריבוי תאי T מספק בקרה גרעינית של התגובה החיסונית שיכולה גם למקסם את יעילות הטיפול וגם למזער את ההשפעה של תופעות לוואי.
לסיכום, מחקר זה לוכד את הדינמיקה של התרחבות תאי T שהיא קריטית להצלחת הטיפולים האימונותרפיים בסרטן. על ידי חשיפת החתימה הגנטית המנבאת ואף מסייעת להמריץ מחדש את שגשוג תאי T, החוקרים מספקים סמן ביולוגי רב עוצמה לניטור טיפולים, שפותח את הדלתות לפיתוח של טיפולים אימונודינמיים מהדור הבא.
