באמצעות כלים חישוביים, חוקרים ממרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל ומבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס פיתחו שיטה להעריך אילו חולות עם סרטן שד משולש-שלילי גרורתי יוכלו להפיק תועלת מאימונותרפיה. עבודתם של מדענים וקלינאים חישוביים פורסמה ב-28 באוקטובר ב- הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים.
אימונותרפיה משמשת כדי לנסות להגביר את המערכת החיסונית של הגוף עצמו כדי לתקוף תאים סרטניים. עם זאת, רק חלק מהמטופלים מגיבים לטיפול, מסביר מחבר המחקר הראשי Theinmozhi Arulraj, Ph.D., פוסט-דוקטורט בג'ונס הופקינס: "זה באמת חשוב שנזהה את אותם מטופלים שעבורם זה יעבוד, כי הרעילות של טיפולים אלה היא גָבוֹהַ."
כדי להקניט זאת, מחקרים בדקו האם נוכחות או היעדר של תאים מסוימים, או ביטוי של מולקולות שונות בגידול, יכולים להעיד אם מטופל מסוים יגיב לאימונותרפיה. מולקולות כאלה נקראות סמנים ביולוגיים מנבאים והן שימושיות בבחירת הטיפול המתאים לחולים, מסביר מחבר המחקר הבכיר אלכסנדר פופל, Ph.D., פרופסור להנדסה ביו-רפואית ואונקולוגיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס.
למרבה הצער, לסמנים ביולוגיים חזויים קיימים דיוק מוגבל בזיהוי חולים שייהנו מאימונותרפיה. יתרה מכך, הערכה רחבת היקף של מאפיינים המנבאים תגובה לטיפול תדרוש איסוף של ביופסיות גידול ודגימות דם ממטופלים רבים ותכלול ביצוע מספר מבחנים, וזה מאוד מאתגר".
אלכסנדר פופל, Ph.D., פרופסור להנדסה ביו-רפואית ואונקולוגיה, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס
אז, הצוות השתמש במודל מתמטי שנקרא פרמקולוגיה של מערכות כמותיות כדי ליצור 1,635 חולות וירטואליות עם סרטן שד גרורתי, טריפל-שלילי, וביצע סימולציות טיפול עם התרופה האימונותרפית פמברוליזומאב. לאחר מכן הם הזינו את הנתונים הללו לכלים חישוביים רבי עוצמה, כולל גישות מבוססות סטטיסטיות ולמידת מכונה, כדי לחפש סמנים ביולוגיים המנבאים במדויק את תגובת הטיפול. הם התמקדו בזיהוי המטופלים שיגיבו ולא יגיבו לטיפול.
באמצעות הנתונים הסינטטיים בחלקם שהופקו על ידי הניסוי הקליני הוירטואלי, החוקרים העריכו את הביצועים של 90 סמנים ביולוגיים בלבד ובשילובים כפולים, משולשים ומרובעים. הם גילו שלמדידות מביופסיות גידולים או דגימות דם שנלקחו לפני תחילת הטיפול, הנקראות סמנים ביולוגיים לפני טיפול, הייתה יכולת מוגבלת לחזות את תוצאות הטיפול. עם זאת, מדידות ממטופלים שנלקחו לאחר תחילת הטיפול, הנקראים סמנים ביולוגיים במהלך הטיפול, היו מנבאים טוב יותר את התוצאות. למרבה ההפתעה, הם גם מצאו שכמה מדידות ביולוגיות נפוצות, כמו ביטוי של מולקולה בשם PD-L1 ונוכחות לימפוציטים בגידול, פעלו טוב יותר כאשר הוערכו לפני תחילת הטיפול מאשר לאחר התחלת הטיפול.
החוקרים בדקו גם את הדיוק של מדידות שאינן מצריכות ביופסיות פולשניות, כגון ספירת תאי מערכת החיסון בדם, בחיזוי תוצאות הטיפול, ומצאו שכמה סמנים ביולוגיים מבוססי דם פעלו באופן דומה לסמנים ביולוגיים מבוססי גידול או בלוטות לימפה בזיהוי. תת-קבוצה של חולים המגיבים לטיפול. זה עשוי להצביע על דרך פחות פולשנית לחזות תגובה.
מדידות של שינויים בקוטר הגידול ניתנות בקלות להשגה על ידי סריקות CT, וגם עשויות להיות מנבאות, אומר פופל: "זה, שנמדד מוקדם מאוד בתוך שבועיים מתחילת הטיפול, היה בעל פוטנציאל גדול לזהות מי יגיב אם הטיפול יימשך ."
כדי לאמת את הממצאים, החוקרים ביצעו ניסוי קליני וירטואלי עם חולים שנבחרו על סמך שינוי בקוטר הגידול בשבועיים לאחר תחילת הטיפול. "שיעורי התגובה המדומים גדלו יותר מפי שניים -; מ-11% ל-25% -; וזה די מדהים", אומר Arulraj. "זה מדגיש את הפוטנציאל לסמנים ביולוגיים לא פולשניים כחלופה, במקרים שבהם איסוף דגימות ביופסיה של הגידול אינו אפשרי".
"סמנים ביולוגיים חזויים הם קריטיים כאשר אנו מפתחים אסטרטגיות אופטימליות לסרטן שד משולש שלילי, כדי למנוע טיפול יתר בחולים שצפויים להסתדר ללא אימונותרפיה, ומתת-טיפול באלה שאינם מגיבים טוב לאימונותרפיה", מוסיף מחבר שותף במחקר סזאר סנטה-מריה, MD, פרופסור חבר לאונקולוגיה ואונקולוגית רפואית בשד במרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל עם מומחיות באימונותרפיה של סרטן השד ובסמנים ביולוגיים של מערכת החיסון. "המורכבות של מיקרו-סביבת הגידול הופכת את גילוי הסמנים הביולוגיים במרפאה למאתגרת, אך לטכנולוגיות הממנפות מודלים בתוך סיליקו (מבוסס ממוחשב) יש פוטנציאל ללכוד מורכבויות כאלה ולסייע בבחירת המטופל לטיפול."
ביחד, ממצאים חדשים אלו שופכים אור כיצד לבחור טוב יותר מטופלות עם סרטן שד גרורתי לטיפול אימונותרפי. החוקרים אומרים שממצאים אלו צפויים לסייע בתכנון מחקרים קליניים עתידיים, ושיטה זו עשויה להשתכפל בסוגי סרטן אחרים.
בעבר, הצוות השתמש במסגרת מודלים פנימית ופיתח מודל חישובי עם התמקדות מיוחדת בסרטן השד בשלב מאוחר שבו הגידול כבר התפשט לחלקים שונים בגוף. זה פורסם ב התקדמות המדע אֶשׁתָקַד. הצוות השתמש בנתונים ממספר מחקרים קליניים וניסיוניים כדי לפתח ולאמת באופן יסודי מודל חישובי זה.
העבודה הנוכחית נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (מענק R01CA138264). חלק מהעבודה בוצע במתקן הליבה של מחקר מתקדם בהופקינס, הנתמך על ידי הקרן הלאומית למדע במסגרת מענק OAC1920103.
מחברי המחקר הם Hanwen Wang, Atul Deshpande, Ravi Varadhan, Elizabeth Jaffee ו-Elana Fertig מג'ונס הופקינס; ולישה אמנס מקייזר פרמננטה בדרום סקרמנטו, קליפורניה.
פופל הוא יועץ של Incyte ושל J&J/Janssen, והוא מייסד ויועץ משותף של AsclepiX Therapeutics. הוא גם מקבל מימון מחקר ממרק. תנאי ההסדרים הללו מנוהלים על ידי אוניברסיטת ג'ונס הופקינס בהתאם למדיניות ניגוד העניינים שלה.
