חוקרים מרפואת וייל קורנל גילו מנגנון שגידולי שחלות משתמשים בו כדי לשתק את תאי החיסון ולבלום את התקפתם – חסימת אספקת האנרגיה שתאי T תלויים בו. המחקר, שפורסם ב-23 באוקטובר ב-Nature, מצביע על גישת אימונותרפיה חדשה ומבטיחה לסרטן השחלות, שהוא ידוע לשמצה אגרסיבי וקשה לטיפול.
מכשול משמעותי בטיפול בסרטן השחלות הוא המיקרו-סביבה של הגידול – המערכת האקולוגית המורכבת של תאים, מולקולות וכלי דם שמגינה על תאים סרטניים ממערכת החיסון. בתוך סביבה עוינת זו, תאי T מאבדים את יכולתם לקלוט את מולקולות השומנים (שומנים), הנחוצות לאנרגיה כדי לעלות להתקפה יעילה.
"תאי T מסתמכים על שומנים כדלק, שורפים אותם במיטוכונדריה שלהם כדי להפעיל את המאבק שלהם בפתוגנים וגידולים", הסביר הסופר הבכיר, ד"ר חואן קובילוס-רואיז, ד"ר וויליאם ג'יי לדג'ר, פרופסור חבר בולט לזיהום ואימונולוגיה במיילדות וגינקולוגיה ב-Weill Cornell Medicine. "עם זאת, המנגנונים המולקולריים השולטים באספקת אנרגיה קריטית זו עדיין אינם מובנים היטב."
זיהוי כיצד גידולים חוסמים את אספקת האנרגיה של תאי T
שומנים מצויים בשפע בגידולי שחלות, אך נראה שתאי T אינם מסוגלים לנצל אותם בסביבה זו. "החוקרים התמקדו בחלבון הנקרא חלבון קושר חומצות שומן 5, או FABP5, אשר מקל על ספיגת שומנים, אך מיקומו המדויק בתוך תא ה-T נותר לא ברור", אמר ד"ר סונג-מין הוואנג, עמית פוסט-דוקטורט בד"ר קובילוס -המעבדה של רואיז שהובילה את המחקר החדש. ד"ר הוואנג גילה שבדגימות גידולים שמקורן במטופל ובמודלים של עכברים של סרטן השחלות, FABP5 נלכד בתוך הציטופלזמה של תאי T במקום לעבור לפני השטח של התא, שם זה בדרך כלל יעזור לקלוט שומנים מהסביבה.
זה היה ה'אהה!' רֶגַע; מכיוון ש-FABP5 לא מגיע לפני השטח, הוא לא יכול להביא את השומנים הדרושים לייצור אנרגיה. אבל עדיין היינו צריכים להבין למה".
ד"ר קובילוס-רויס, התוכנית לביולוגיה של סרטן, מרכז הסרטן סנדרה ואדוארד מאייר, רפואת וייל קורנל
בעבודה עם משתפי פעולה, החוקרים השתמשו בסוללה של מבחני ביוכימיים כדי לזהות חלבונים שנקשרים ל-FABP5. הם מצאו חלבון בשם Transgelin 2 שמקיים אינטראקציה עם FABP5 ועוזר להעביר אותו אל פני התא.
ניסויים נוספים גילו שגידולי שחלות מדכאים את הייצור של Transgelin 2 בתאי T חודרים. תוך התעמקות, גילו החוקרים שגורם השעתוק XBP1, המופעל על ידי תנאי הלחץ בתוך הגידול, מדכא את הגן המקודד ל-Transgelin 2. ללא Transgelin 2, FABP5 לכוד בציטופלזמה של תאי T, מונע ספיגת שומנים וגורם ל-Transgelin 2. תאי T אינם מסוגלים לתקוף את הגידול.
אימונותרפיות מעצבות להתגברות על הגנת הגידול
לאחר שהמנגנון הבסיסי הזה הצליח, הצוות חקר טיפול אימונותרפי הנקרא תאי אנטיגן כימרי T (CAR T). גישה זו אוספת את תאי ה-T של המטופל, מהנדסת אותם לתקוף תאי גידול ולאחר מכן מזריקה את התאים המעצבים למטופל. "תאי CAR T פועלים היטב נגד סרטן המטולוגי כמו לוקמיה ולימפומה, אבל הם ממש לא יעילים לגידולים מוצקים כמו סרטן שחלות או לבלב", אמרה ד"ר קובילוס-רואיז.
כאשר ד"ר הוואנג ועמיתיו בדקו תאי CAR T, המוערכים כעת בניסויים קליניים, במודלים של עכברים של סרטן שחלות גרורתי, הם מצאו את אותה בעיה – דיכוי Transgelin 2 ופגיעה בספיגת שומנים. בדיוק כמו תאי T רגילים במיקרו-סביבת הגידול, לתאי CAR T המהונדסים היה FABP5 סבוך בציטופלזמה. כתוצאה מכך, תאי ה-CAR T לא הצליחו לגשת לשומנים לאנרגיה כדי לתקוף ביעילות את הגידול, מה שהדגיש מחסום קריטי בשימוש באימונותרפיה זו לגידולים מוצקים כמו סרטן השחלות.
כדי לפתור את הבעיה, החוקרים הכניסו גן שונה של Transgelin 2 שלא ניתן היה לחסום על ידי גורמי שעתוק סטרס, כך שהביטוי של החלבון הקריטי נשמר. זה איפשר ל-Transgelin 2 לצ'פר את FABP5 לפני השטח של תאי CAR T, שם הוא יכול לקלוט שומנים.
ואכן, תאי ה-T המשודרגים היו יעילים הרבה יותר בתקיפת גידולי שחלות מאשר תאי ה-CAR T המקוריים. "הממצאים שלנו חושפים מנגנון מפתח של דיכוי חיסוני בסרטן השחלות ומציעים דרכים חדשות לשפר את היעילות של אימונותרפיה מאמצת של תאי T בממאירות מוצקה אגרסיבית", אמרה ד"ר Cubillos-Ruiz.