חוקרים מהלמהולץ מינכן, הפקולטה לרפואה של היידלברג באוניברסיטת היידלברג, המרכז הגרמני לחקר סוכרת (DZD) והאוניברסיטה הטכנית של מינכן (TUM), זיהו מנגנון לא ידוע בעבר שיכול להניע את הקצ'קסיה של סרטן – תהליך בזבוז בגוף שמשפיע בעיקר על רקמות השרירים והשומן. תפקיד מרכזי ממלא חלבון המופרש על ידי גידולים, המכונה ADAMTSL4: הוא מפעיל באופן מקומי את מסלול האיתות TGF-β בשריר וברקמת שומן, ובכך מפעיל תוכנית קטבולית. הממצאים מזהים את ADAMTSL4 כיעד חדש פוטנציאלי לטיפולים עתידיים נגד cachexia סרטן. החוקרים מפרסמים את תוצאותיהם היום ב-Cancer Discovery, כתב עת של האגודה האמריקאית לחקר הסרטן.
חולי סרטן רבים מאבדים משקל משמעותי במהלך מחלתם. זה לא רק בגלל שהם אוכלים פחות. במקום זאת, גידולים יכולים לעורר באופן פעיל תהליכי בזבוז בגוף. תהליכים אלו משפיעים בעיקר על רקמת השריר והשומן. קצ'קסיה סרטנית מחלישה עוד יותר את החולים ולעיתים קרובות מסבכת את הטיפול: חולים מגיבים לעיתים קרובות פחות טוב לטיפולים וחווים איכות חיים מופחתת. למרות שהקצ'קסיה הסרטנית תורמת באופן משמעותי לעומס המחלה, אין כיום טיפול תרופתי מאושר.
רמות גבוהות של ADAMTSL4 בחולים קקקטיים עם סרטן המעי הגס וסרטן הריאות
רצינו להבין טוב יותר אילו אותות מהגידול מעוררים את פירוק רקמת השריר והשומן".
ד"ר מאוריסיו ברריאל דיאז, מחבר אחרון של המחקר ומנהיג קבוצת המחקר, המכון לסוכרת וסרטן (IDC), הלמהולץ מינכן
הצוות התמקד ב-ADAMTSL4, חלבון המשוחרר על ידי תאי גידול. במספר מודלים של עכברים של קצ'קסיה סרטנית, החוקרים מצאו רמות גבוהות של ADAMTSL4 בדם. רמות גבוהות יותר של ADAMTSL4 היו קשורות גם לירידה גדולה יותר במשקל ולקכקסיה בולטת יותר בחולים עם סרטן המעי הגס וסרטן הריאות.
כדי לבדוק אם ADAMTSL4 אכן מעורב בהתפתחות של cachexia, הצוות שינה באופן ספציפי את כמות החלבון בתאי גידול של עכברים. כשהם כיבו את ייצור ADAMTSL4 בתאי גידול שבדרך כלל גורמים לקצ'קסיה, החיות איבדו משמעותית פחות מסת שריר ושומן. לעומת זאת, כאשר החוקרים הגבירו את ייצור ADAMTSL4 בתאי גידול שאחרת אינם גורמים לקצ'קסיה, תאים אלו יצרו גידולים מעוררי קצ'קסיה. "זה איפשר לנו להראות ש-ADAMTSL4 אינו קשור רק לקצ'קסיה, אלא יכול להניע את התהליך באופן פעיל", אומר ד"ר ג'וליאנו מצ'אדו, המחבר הראשון של המחקר והפוסט-דוקטורט במרכז הבינתחומי.
ADAMTSL4 מפעיל באופן מקומי את מסלול האיתות TGF-β
בשלב הבא, הצוות חקר כיצד ADAMTSL4 מפעיל את האפקט הזה. הם גילו שהחלבון אינו מפעיל ישירות את פירוק רקמת השריר והשומן, אלא פועל דרך מסלול איתות ידוע. על פני השטח של תאי השריר, TGF-β1 – שליח חשוב לעיצוב תאים ורקמות – קיים תחילה בצורה לא פעילה. ADAMTSL4 נקשר לרכיב של קומפלקס רדום זה ובכך משחרר TGF-β1 פעיל. לאחר מכן זה מפעיל מסלולי איתות המקדמים פירוק חלבון בתאי השריר ומשפרים את פירוק השומן באדיפוציטים.
מנגנון זה מעניין במיוחד לפיתוח טיפולים פוטנציאליים מכיוון שחסימה ישירה של TGF-β היא מאתגרת מבחינה טיפולית. מסלול האיתות ממלא תפקידים חשובים רבים בגוף; עיכוב מערכתי יכול להיות קשור אפוא לתופעות לוואי ניכרות. ADAMTSL4 עשוי להציע מוצא מהדילמה הזו: החלבון מופרש על ידי גידולים, הוא מוגבר בקצ'קסיה, ונראה שהוא מפעיל את TGF-β באופן מקומי ברקמות המושפעות. "במקום לחסום מערכתית של TGF-β עצמו, נוכל בעתיד לנסות לעכב באופן ספציפי גורם גידול במעלה הזרם – ADAMTSL4", אומר פרופ' סטפן הרציג, מנהל המרכז הבינתחומי. "זה הופך את ADAMTSL4 ליעד מבטיח לפיתוח של טיפולים אנטי-קכקטיים חדשים."
חקירה נוספת של ADAMTSL4 כיעד טיפולי פוטנציאלי
יחד עם זאת, ברריאל דיאז מדגיש כי קצ'קסיה סרטנית אינה תהליך אחיד: "לא סביר שרמות ADAMTSL4 יהיו גבוהות באותה מידה בכל החולים; ויסות תיאבון, תהליכים דלקתיים וגורמי גידול אחרים עשויים לשחק גם הם תפקיד". לפיכך הממצאים מצביעים גם על אסטרטגיות טיפוליות מותאמות אישית: בעתיד, ייתכן שניתן יהיה לזהות חולים עם רמות גבוהות של ADAMTSL4 שעבורם חסימה ממוקדת של מסלול איתות זה עשויה להיות שימושית במיוחד.
"התוצאות מספקות בסיס להמשך חקירה של ADAMTSL4 כיעד טיפולי", מסכם ברריאל דיאז. "במבט קדימה, יהיה חשוב לקבוע האם עיכוב ממוקד של גורם זה יכול להאט את אובדן השריר והשומן בקצ'קסיה סרטנית."
"M1 Cachexia Center" כדי לאחד את מחקר הקצ'קסיה של מינכן
עם "M1 Munich Medicine Alliance", מוקם קונסורציום חדש שירכז מחקר ביו-רפואי מהשורה הראשונה במינכן. בסבב הגיוס הראשון של "חידושים למטופלים", חוקרים מהלמהולץ מינכן – יחד עם שותפים קליניים באוניברסיטה הטכנית של מינכן (TUM) ובאוניברסיטת לודוויג מקסימיליאן במינכן (LMU) – הבטיחו מימון משמעותי להקמת "מרכז ה-M1 Cachexia". המרכז מספק מסגרת חשובה לפיתוח גישות טיפוליות חדשות לקצ'קסיה סרטנית, מאמץ שהמחקר הנוכחי יתרום לה.
