Search
Study: Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance. Image Credit: Juan Gaertner/Shutterstock.com

חוקרים מזהים מנגנון מולקולרי משותף בסרטן ובהריון המדכא את המערכת החיסונית

במחקר שפורסם לאחרונה ב תָאקבוצת חוקרים הבהירה את מנגנוני הסובלנות החיסונית המשותפים בסרטן ובהריון, תוך התמקדות בתפקידו של B7 Homolog 4 (B7-H4) (חלבון מחסום חיסוני) כמחסום סובלנות חיסונית אונקו-עוברית (מנגנונים המאפשרים את דו קיום חיסוני של סרטן ותאי עובר).

מחקר: B7-H4 המונע על ידי פרוגסטוגן תורם לסבילות החיסונית האונקו-עוברית. קרדיט תמונה: Juan Gaertner/Shutterstock.com

רקע כללי

חסימת מחסום חיסונית (ICB) מעוררת תגובות עמידות על פני סוגי סרטן שונים; עם זאת, רוב החולים אינם מגיבים לאימונותרפיה הנוכחית עקב מנגנוני ויסות חיסוני מרכזיים המטפחים רשתות דיכוי במיקרו-סביבה של הגידול (TME). זה מוביל להתחמקות חיסונית של סרטן ועמידות ל-ICB.

הריון, מודל אידיאלי לבחינת סבילות חיסונית, חולק מסלולי דיכוי חיסוני קריטיים עם סרטן, כולל מתוכנת מוות-ליגנד 1 (PD-L1), אנטיגן לויקוציטים אנושיים-G (HLA-G), אינדולאמין 2,3-דיאוקסיגנאז (IDO), וטרגס. יש צורך במחקר נוסף כדי להבין היטב את המנגנונים והפוטנציאל הטיפולי של מיקוד B7-H4 בסרטן ובסבילות חיסונית הקשורה להריון.

לגבי המחקר

במחקרים בבעלי חיים, מודל גידול ספונטני הושרה באמצעות Medroxyprogesterone Acetate (MPA) ו-7,12-Dimethylbenz(a)antracene

(DMBA). לעכברים מסוג Wild Type (WT) ו-B7-H4-/− תואמים לגיל הושתלו גלולה המכילה MPA בשחרור איטי באופן תת עורי. לעכברים קיבלו 1 מ"ג של DMBA מדי שבוע במתן דרך הפה במשך שש מנות.

צמיחת הגידול נוטרה ונרשמו מספרי גידולים שניתן להעריך. ממדי הגידול נמדדו בקליפר, ואזור הגידול חושב. נבדקו הישרדות נטולת גידולים והישרדות כללית. כדי לבסס גידולים הניתנים להשתלה, תאים ראשוניים בודדו מגושים של הגידול וחוסנו לעכברי WT באופן תת עורי למעבר in vivo. תאים אלה שימשו להקמת גידולי השתלה תת עורית עבור מודלים של טיפול באמצעות Mifepristone (RU486), BD-9136, או anti-PD-L1.

עכברים חולקו אקראית לקבוצות טיפול ונוטרו להישרדות כוללת ללא גידולים. ביטוי B7-H4 על תאי אפיתל רירית הרחם של עכברים (MEECs) נבדק על ידי מתן RU486 לעכברי WT וקצירת הרחם לצורך בידוד תאים.

במודלים של הריון, עכברי נקבות C57BL/6 (WT) ו-B7-H4−/− הוזדו עם זכר Bagg Albino, זן C (BALB/c) (זן מרובע נפוץ של עכברי מעבדה) ו-C57BL/6 עכברים אלוגניים ו הזדווגות סינגניית, בהתאמה. עכברים בהריון הורדמו ביום הריון 13.5, ומספר כל העוברים והעוברים שנספגו תועד. קצב ספיגת העובר חושב. תאי T Cluster of Differentiation (CD)4 ו-CD8 (לימפוציטים המזהים והורסים תאים נגועים או סרטניים) התרוקנו באמצעות נוגדנים ספציפיים, ויעילות הדלדול אוששה על ידי ציטומטריית זרימה. העברת עוברים בוצעה על ידי טיפול בעכברי נקבות WT ו-B7-H4−/− עם גונדוטרופין (PMSG) ו-Human Chorionic Gonadotropin (hCG), הזדווגות שלהם עם זכרים בהתאמה והעברת עוברים דו-תאים לעכברים המקבלים. תוצאות ההריון נבדקו ביום ההריון 13.5 או 14.5.

תוצאות המחקר

כדי לחקור מנגנוני סבילות חיסונית אונקו-עוברית שלא הוערכו בעבר, נותחו 14 מערכי נתונים של רצף RNA חד-תא (scRNA-seq) ממגוון TME ושליה, תוך התמקדות במרכיבים התאיים ה"לא-עצמיים" של תאי הגידול והטרופובלסט. לאור החשיבות של קומפלקס ההיסטו-תאימות העיקרי (MHC) ומולקולות עזר בתגובה החיסונית, הוערכו דפוסי ביטוי של MHC, בני משפחת B7 מפתח ובני משפחת TNF.

האנליזה אישרה גנים מרכזיים שדווחו בעבר המתבטאים בתאי גידול וטרופובלסט. לדוגמה, ביטוי גבוה של חלבון 1 דמוי פיברינוגן (FGL1) נמצא בתאי גידול, וביטוי גבוה של HLA-G בתאי טרופובלסט בשליה. באופן מעניין, B7-H4 V-Set Domain המכיל T Cell Activation Inhibitor 1 (VTCN1) דורג כגן העליון שבא לידי ביטוי גבוה בתאי גידול ב-TME ובתאים טרופובלסטים בשליה. לפיכך, תעתיקי B7-H4 מתבטאים במרכיבים התאיים העיקריים של TME ושליה.

הניתוח הורחב למסד הנתונים Tumor Immune Single-cell Hub 2 (TISCH2) כדי להשוות את דפוסי הביטוי של B7-H4 ו-PD-L1 (B7-H1, CD274). B7-H4 התבטא בעיקר על ידי תאי גידול, בעוד שסוגי תאים שונים, כולל תאי מיאלואיד, הביאו ביטוי נרחב ל-PD-L1. מבין סוגי סרטן רבים, הרמות הגבוהות ביותר של תמלול B7-H4 היו בסרטן שמקורו באיברי רבייה נשיים, כגון סרטן השד והשחלות.

ניתוח הנתונים של scRNA-seq זה התיישר עם נתוני RNA-seq בתפזורת מ-The Cancer Genome Atlas (TCGA), והראה את הרמות הגבוהות ביותר של תמלול B7-H4 בסרטן השד, השחלות וסרטן רירית הרחם. רמות גבוהות של חלבון B7-H4 זוהו בסרטן שד וסרטן רירית הרחם, עם רמות בינוניות בסרטן צוואר הרחם. לפיכך, תעתיקי B7-H4 וחלבונים מתבטאים מאוד בסרטן פאן-גינקולוגי.

בממשק האם-עובר, B7-H4 התבטא בעיקר על ידי תאי טרופובלסט. תאי טרופובלסט אנושיים מורכבים מתת-קבוצות שונות מבחינה אנטומית ופונקציונלית, כולל תאי טרופובלסטים אקסטרה-וויליים (EVTs), תאי ציטוטרופובלסטים (VCTs) ו-Syncytiotrophoblast (SCT). נותח הביטוי של תעתיקי B7-H4 בתת-קבוצות של טרופובלסטים מהריונות אנושיים בשליש הראשון, שלב קריטי לביסוס סבילות חיסונית אימהית-עוברית. ביטוי HLA-G זוהה בעיקר ב-EVTs, ביטוי CD274 ב-EVTs ו-SCT, ו-VTCN1 בכל שלוש תת-הקבוצות של תאי הטרופובלסט. תעתיקי VTCN1 זוהו גם ב-EVT מובחנים במבחנה.

צביעת אימונוהיסטוכימיה (IHC) של תוצרי התעברות (POCs) מהריונות אנושיים בשליש הראשון הראתה ש-HLA-G+ EVTs מבטאים חלבון B7-H4. צביעת IHC מרובה גילתה ביטוי מקביל של B7-H4 ו-HLA-G ב-EVTs. קו תאי הטרופובלסט JEG-3 (קו תאי כוריו-קרצינומה שליה אנושית) ביטא גם את HLA-G וגם B7-H4. VCTs ו-SCT ביטאו רמות שונות של חלבון B7-H4. בהתאם לדיווחים קודמים, תאי אפיתל מי שפיר ביטאו גם B7-H4, וסיפקו סוג נוסף של תא B7-H4+ בממשק האימהי והעובר האנושי.

מסקנות

לסיכום, סובלנות חיסונית היא חיונית הן להתקדמות הסרטן והן לעמידות ל-ICB, כמו גם להתפתחות עוברית מוצלחת במהלך ההריון. מספר מסלולים מדכאים חיסוניים, כגון PD-L1, HLA-G, Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO) ו-Tregs, משותפים בין ה-TME והשליה.

מחקר זה מזהה את B7-H4 כנקודת ביקורת סובלנות חיסונית אונקו-עובר שלא הוכרה בעבר המונעת על ידי איתות פרוגסטרון. B7-H4 תומך בדיכוי חיסוני מקומי ב-TME ובממשק האימהי-עובר, ומבטיח שהאתרים הללו יישארו חסינים במהלך התקדמות הסרטן וההריון. ויסות מולקולרי זה תורם לרשת דיכוי חיסון תאית רחבה יותר, שהיא חיונית לסובלנות חיסונית בשני ההקשרים.

דילוג לתוכן