צוות מחקר בינלאומי זיהה מאות גנים חיוניים להתפתחות תאי מוח, כולל גן אחד המקושר להפרעה נוירו-התפתחותית קשה שלא תוארה קודם לכן. המחקר שפורסם ב-Nature Neuroscience מציע גישה חדשה לזיהוי גנים המעורבים בהפרעות נוירו-התפתחותיות, כולל אוטיזם.
אילו גנים נדרשים להפיכת תאי גזע עובריים לתאי מוח, ומה קורה כאשר תהליך זה משתבש? במחקר חדש שפורסם היום ב מדעי המוח בטבעחוקרים בראשותו של פרופ' שגיב שיפמן מהמכון למדעי החיים באוניברסיטה העברית בירושלים, בשיתוף פרופ' בינאז ילצין מ-INSERM, צרפת, השתמשו במסכי נוק-אאוט של CRISPR ברחבי הגנום כדי לזהות גנים הדרושים להתפתחות מוחית מוקדמת.
מיפוי גנטי נרחב של גנים המעורבים בהתפתחות מוחית מוקדמת
המחקר נועד לענות על שאלה פשוטה: אילו גנים נדרשים להתפתחות תקינה של תאי מוח?
באמצעות שיטות עריכת גנים מבוססות CRISPR, החוקרים "כיבו" באופן שיטתי ואינדיבידואלי כ-20,000 גנים כדי לחקור את תפקידם בהתפתחות המוח. הם ביצעו את המסך בתאי גזע עובריים ובזמן שהתאים השתנו לתאי מוח. על ידי שיבוש גנים אחד אחד, הצוות יכול היה לראות אילו גנים נדרשים כדי שהמעבר הזה יתנהל כרגיל.
באמצעות גישה זו, הצוות מיפה שלבים מרכזיים בהתמיינות עצבית וזיהה 331 גנים החיוניים ליצירת נוירונים. רבים מהגנים הללו לא נקשרו בעבר לתהליך זה, והממצאים עשויים לסייע בהבהרת הבסיס הגנטי של מצבים נוירו-התפתחותיים, כולל שינוי בגודל המוח, אוטיזם ועיכוב התפתחותי.
גילוי קליני ומכניסטי חדש: הגן PEDS1
אחד הממצאים המרכזיים של המחקר הוא הזיהוי של PEDS1 כגורם להפרעה נוירו-התפתחותית שלא תוארה בעבר.
PEDS1 נדרש לייצור פלסמולוגים, מחלקה מיוחדת של פוספוליפידים קרומיים המועשרים במיאלין, המעטפת השומנית המבודדת את סיבי העצב. במסך הגנטי שלהם, החוקרים מצאו גם כי PEDS1 ממלא תפקיד חשוב ביצירת תאי עצב וכי אובדן שלו מוביל להקטנת גודל המוח. בהתבסס על תוצאות אלו, הצוות שיער כי מחסור ב-PEDS1 עלול גם לשבש את התפתחות המוח האנושי.
בדיקות גנטיות בשתי משפחות לא קשורות זיהו מוטציה נדירה של PEDS1 הקשורה להפרעה התפתחותית חמורה בשני ילדים, המסומנת על ידי עיכוב התפתחותי ומוח קטן יותר.
כדי לבדוק סיבתיות, החוקרים השביתו את PEDS1 במודלים ניסיוניים. ניסויים אלו אישרו ש-PEDS1 חיוני להתפתחות מוחית תקינה, כולל יצירה והגירה של תאי עצב, ממצאים שעשויים לעזור להסביר את המאפיינים הקליניים שנצפו בילדים שנפגעו.
פרופ' שגיב שיפמן מהפקולטה למתמטיקה ומדעי הטבע באוניברסיטה העברית מסביר: "על ידי מעקב אחר ההתמיינות של תאי גזע עובריים לתאים עצביים ושיבוש שיטתי של כמעט כל הגנים בגנום, יצרנו מפה של הגנים החיוניים להתפתחות המוח. מפה זו יכולה לעזור לנו להבין טוב יותר כיצד הגנים מתפתחים עד כדי כך שההפרעה הנוירואלית מתפתחת ולזהות ההפרעה הנוירואלית. זיהוי PEDS1 כגורם גנטי לפגיעה התפתחותית בילדים, והבהרת תפקודו, פותחים את הדלת לאבחון משופר וייעוץ גנטי למשפחות, ועשויים בסופו של דבר לתמוך בפיתוח של טיפולים ממוקדים".
תגליות נוספות
החוקרים מצאו כי ניתן לחזות דפוסי תורשה בתסמונות נוירו-התפתחותיות על ידי המסלולים הביולוגיים המעורבים. עבור גנים המווסתים גנים אחרים, כמו אלה המעורבים בוויסות שעתוק וכרומטין, הפרעות הן לרוב דומיננטיות, כלומר מוטציה בעותק אחד בלבד של הגן יכולה להספיק כדי לגרום למחלה. לעומת זאת, הפרעות הקשורות לגנים מטבוליים (כולל PEDS1) הן לרוב רצסיביות ודורשות מוטציות בשני העותקים של הגן, בדרך כלל כאשר כל הורה נושא עותק אחד שונה. קשר זה בין המסלול הביולוגי והתורשה יכול לעזור לרופאים ולחוקרים לזהות ולתעדף גנים מועמדים למחלה.
"מפת החיוניות" של הצוות, המראה מתי נדרשים גנים במהלך ההתפתחות, סייעה גם היא להבהיר את ההבדלים בין המנגנונים העומדים בבסיס אוטיזם ועיכוב התפתחותי. גנים שהם חיוניים באופן כללי היו קשורים יותר עם עיכוב התפתחותי, בעוד גנים שהם קריטיים במיוחד בשלבי היווצרות תאי עצב היו קשורים יותר עם אוטיזם. זה עוזר להסביר כיצד שיבושים במסלולים שונים יכולים להוביל לתסמינים חופפים ותומך בדעה ששינויים בהתפתחות המוח המוקדמת יכולים לתרום לאוטיזם.
המחקר נתמך על ידי הקרן הישראלית למדע (ISF), תוכנית ISF–Broad Institute ותוכנית MAVRI למחקר ביו-רפואי.
כדי לסייע בקידום המחקר הנוירו-התפתחותי, הצוות גם השיק מסד נתונים מקוון פתוח הכולל את תוצאות הניסוי, מה שהופך את הנתונים לנגישים לחוקרים ברחבי העולם.
פרופ' שיפמן הוסיף: "זה היה רעיון מצוין של הדוקטורנטית אלאנה אמלן, שביצעה חלק גדול מהמחקר וגם יצרה את האתר. רצינו שהממצאים שלנו ישרתו את כל הקהילה המדעית, יתמכו בעבודה השוטפת על הגנים שזיהינו ויסייעו לחוקרים לאתר גנים נוספים המעורבים בהפרעות נוירו-התפתחותיות".
המחקר מספק מפה מקיפה של גנים המעורבים בהתפתחות מוקדמת של מערכת העצבים ומדגיש מנגנונים מולקולריים העומדים בבסיס הפרעה התפתחותית המשפיעה על המוח המתפתח.
תובנות אלו עשויות לשפר את האבחנה הגנטית של הפרעות נוירו-התפתחותיות ולסייע בהנחת היסוד למחקר רפואי על גישות חדשות למניעה וטיפול.
