חוקרים ממרכז VIB-KU לובן לביולוגיה של סרטן זיהו יעד פוטנציאלי לטיפול אימונותרפי בסרטן. הצוות, בראשות פרופסור מסימיליאנו מזונה מצא כי CDA הגן הוא בין הגנים המטבוליים המווסתים ביותר בגידולים עמידים לאימונותרפיה. עיכוב גן זה באמצעות התערבות תרופתית או גנטית הוביל לחדירת תאי T טובה יותר, הגברת היעילות של אימונותרפיה בסוג של סרטן הלבלב הנקרא PDAC. תוצאות המחקר פורסמו ב סרטן הטבע.
כיום, טיפולי אימונותרפיה, כולל העברת תאי T מאמצת, חיסונים לסרטן וחסימה חיסונית (ICB), מהווים אופציה מבטיחה עבור חולי סרטן. למרות שיעורי התגובה הגבוהים עם הישרדות ממושכת בתת-קבוצות של חולי מלנומה, ריאות וכליה, ICB מתקשה להראות תועלת קלינית במספר גידולים אחרים, כמו ברוב חולי סרטן המעי הגס וחולי אדנוקרצינומה של הלבלב (PDAC).
PDAC הוא אחד מסוגי הסרטן האגרסיביים והקטלניים ביותר עם שיעור הישרדות כולל של 5 שנים של 9%. בבלגיה לבדה, סרטן הלבלב הוא ה-9ה' הסרטן השכיח ביותר עם 2242 אבחנות בשנת 2021. רוב החולים מאובחנים בשלבים מתקדמים עם גרורות באיברים מרוחקים, וכתוצאה מכך פחות מ-20% מהחולים זכאים לניתוח בזמן האבחון. רוב הטיפולים, כולל ICB, אינם יעילים ומטופלים רבים שעוברים ניתוח חוזרים בסופו של דבר.
אנזים המאלף TAMs
צוות בראשות פרופסור מסימיליאנו מזונה במרכז VIB-KU לובן לביולוגיה של סרטן חוקר דרכים לעקוף עמידות לאימונותרפיה. במחקר האחרון שלהם, שנכתב במשותף על ידי Tommaso Scolaro, Marta Manco, Mathieu Pecqueux ו-Ricardo Amorim, הצוות חקר את תפקידו של אנזים הנקרא ציטידין דמינאז אוֹ CDA ב אדנוקרצינומה של צינורית הלבלב.
פרופסור מסימיליאנו מזונה: "CDA הוא אנזים שעוזר למחזר חלקים של DNA ו-RNA. זה גם משבית כמה תרופות לסרטן, מה שעלול להפוך את הטיפולים הללו לפחות יעילים. בעוד שהקונצנזוס הוא ש-CDA ממלא תפקיד בעמידות לכימותרפיה, תפקידו בעמידות לאימונותרפיה מעולם לא נחקר. החלטנו לבחון מקרוב ולקבוע אם CDA אכן מהווה חסם דרכים לטיפולים כמו ICB."
על ידי ניתוח מערכי נתונים מרובים של גידולי PDAC שהיו מגיבים ועמידים לטיפול ב-ICB, הצוות הוכיח שנוכחות CDA בתאי סרטן גורמת ליצירת אורידין-דיפוספט (UDP). UDP היא מולקולה שיכולה לאותת לתאי חיסון מסוימים הידועים בשם מקרופאגים הקשורים לגידול (TAM). בכך, UDP יכול לחטוף TAMs ולהפוך אותם לדיכוי חיסון. ממצא חשוב, מכיוון ש-TAMs מהווים כ-50% ממסת הגידול וקשורים באופן נרחב להתקדמות הגידול.
Tommaso Scolaro, המחבר הראשון של עבודת המחקר: "להתרגשותנו, המחקר שלנו הראה ש-CDA אכן תורם לעמידות לאימונותרפיה. זה הוביל להשערה הבאה שלנו שעיכוב הגן שאחראי ליצירת CDA יכול בתורו להחליש את התכונות המדכאות את החיסון של גידולי PDAC שהם בדרך כלל עמידים לטיפולים כמו ICB."
מטרה גנטית חדשה
כשלב הבא, הצוות בחן דרכים לעכב את הגן CDA בתאי סרטן. באמצעות התערבויות פרמקולוגיות וגנטיות, הצוות הצליח לשבש את האינטראקציות בין תאים סרטניים המבטאים CDA לבין TAMs. זה הוביל לחדירה טובה יותר של תאי T ולרגישות גבוהה יותר לטיפולי אימונותרפיה בגידולי PDAC עמידים, המאשר כי מיקוד ל-CDA בתאי סרטן (או קולטן UDP ב-TAMs) יכול להתגבר על האיכויות המדכאות את מערכת החיסון של גידול. יתר על כן, הצוות ציין את אותן תוצאות גם בסוגי סרטן אחרים כגון מלנומה.
Massimiliano Mazzone: "תוצאות המחקר הזה חיוביות מאוד בלשון המעטה. לא רק שזה מציע יעד פוטנציאלי חדש לאפשר אימונותרפיה בסוגי סרטן עמידים, אלא זה גם משפר את ההבנה שלנו לגבי מה שמניע דיכוי חיסוני בגידולים. PDAC הוא אחד מבין סוגי הסרטן הקטלניים ביותר בחוץ, בעוד שהתוצאות שלנו נותנות תקווה, יש צורך במחקר נוסף לפני שנוכל להביא זאת לחולה."
מחקר זה התאפשר בשיתוף פעולה הדוק עם פרופסור באקי טופל בבית החולים האוניברסיטאי של לובן (UZ Leuven) ובתמיכה כספית של ה-Fonds Wetenschappelijk Onderzoek (FWO), מועצת המחקר האירופית (ERC) וקרן מתוסלם.
