מחקר חושף שינויים בביטוי הגנים בלידה שיכולים לאפשר גילוי מוקדם וטיפול באלח דם ביילוד.
מחקר: חתימת ביטוי גנים מנבא מאבחנת אלח דם ילודים לפני הצגה קלינית. קרדיט תמונה: Iryna Inshyna/Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה ב- eBioMedicine, קבוצת חוקרים זיהתה סמנים ביולוגיים לביטוי גנים המאפשרים חיזוי מוקדם של אלח דם ילודים (זיהום חיידקי חמור בתינוקות מתחת לגיל 28 ימים, המוביל לדלקת מערכתית וסיבוכים חמורים) בלידה, לפני תסמינים קליניים, מה שמקל על התערבות בזמן.
רֶקַע
אלח דם מוביל לאי ספיקת איברים מסכן חיים עקב תגובות מארח לא מווסתות לזיהום ומופיע באופן ייחודי על פני קבוצות גיל.
אלח דם ילודים, המשפיע על תינוקות ב-28 הימים הראשונים שלהם, מתרחש ב-2-3 לכל 100 לידות חי ברחבי העולם, ומשפיע במיוחד על ילודים עם משקל לידה נמוך. שיעורי התמותה יכולים להגיע ל-17.6%, במיוחד במדינות בעלות הכנסה נמוכה/בינונית, כאשר אלח דם הוא הגורם המוביל למוות ילודים.
הסימנים הקליניים הלא ספציפיים מעכבים לעתים קרובות את האבחנה, מה שהופך את הטיפול בזמן קריטי. שיטות האבחון הנוכחיות, כולל תרביות דם, אינן מספיקות, מה שמדגיש את הצורך הדחוף בסמנים ביולוגיים ספציפיים לזיהוי אלח דם מוקדם ומדויק. מחקר נוסף חיוני לפיתוח סמנים ביולוגיים חזויים להתערבות בזמן.
לגבי המחקר
מחקר ביולוגיה של מערכות לזיהוי סמנים ביולוגיים של אימונוגניות חיסונים בילודים רשם 720 יילודים בריאים בלידה מלאה (גיל הריון מעל 37 שבועות) בגמביה משנת 2017 עד 2019. דם מלא נאסף מיילודים אלה בשתי נקודות זמן: יום החיים (DOL) 0 ומדגם שני שנלקח באקראי ב-DOL 1, 3 או 7.
בקרב קבוצה זו, 33 יילודים אושפזו תוך 28 ימים עקב סימנים קליניים התואמים אלח דם. מתוכם, 21 אובחנו עם אלח דם בהתבסס על תוצאות תרבית דם או אבחנה קלינית, בעוד של-12 הנותרים היו זיהומים מקומיים ללא סימנים מערכתיים. יילודים ספטיים סווגו לאלח דם מוקדם (EOS) ואלח דם מאוחר (LOS).
דגימות דם עובדו עבור רצף חומצה ריבונוקלאית (RNA), וניתוחים ביואינפורמטיים נערכו באמצעות R. גנים מבוטאים דיפרנציאליים (DEGs) זוהו באמצעות ניתוח ביטוי גנים דיפרנציאלי המבוסס על התפלגות בינומית שלילית (DESeq2), השוואת בקרות בריאות, מקרי זיהום מקומיים וילודים ספטי.
סמנים ביולוגיים של גנים חזויים לאלח דם פותחו באמצעות שיטות למידת מכונה, כולל Sparse Partial Least-Squares Discriminant Analysis (sPLS-DA) ו-Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) רגרסיה. המחקר הבטיח שיטות סטטיסטיות קפדניות להערכת DEGs, עם ממצאים מאומתים מול מערכי נתונים חיצוניים.
תוצאות המחקר
הקבוצה כללה יילודים שנולדו כולם בין 37 ל-42 שבועות להריון, עם גיל הריון חציוני של 40 שבועות. בלידתם, הילודים הציגו ציוני אפגר שנעו בין 8 ל-10, עם ציון חציוני של 10.
הפרמטרים הדמוגרפיים והקליניים של יילודים בריאים ושל אלו המאושפזים בשל אלח דם היו דומים, ולא הראו הבדלים מובהקים סטטיסטית, אשר ניתן לייחס לגודל העוקבה המצומצם. עם האשפוז, יילודים ספיגה הציגו ספירת נויטרופילים גבוהה יותר באופן מובהק, קיבלו אנטיביוטיקה בתדירות גבוהה יותר והיו אשפוזים ארוכים יותר בהשוואה לאלו עם זיהומים מקומיים בלבד.
הבדלים בתעתיק היו ברורים בילודים ספטיים עוד לפני שהופיעו תסמינים קליניים. בין הילודים עם דגימות DOL 0 שפיתחו מאוחר יותר אלח דם, זוהו בסך הכל 469 DEG בהשוואה לילודים בריאים ו-476 DEG ביחס לאלה עם זיהומים מקומיים.
ניתוח נוסף גילה כי יילודים עם EOS הפגינו 1,067 DEG בהשוואה לאלו עם LOS, 984 DEG בהשוואה למקרי זיהום מקומיים ו-1,086 DEG בהשוואה לביקורות בריאות.
ניתוח נתיבים הדגיש את חוסר הוויסות של מספר תהליכים, כולל ויסות תגובת הלם חום ומסלולי מחזור תאים שונים, המצביעים על שינויים משמעותיים בתגובת המארח לפני ההצגה הקלינית.
אלגוריתמים של למידת מכונה הופעלו כדי לזהות סמנים ביולוגיים חזויים עבור EOS בלידה. ה-sPLS-DA זיהה את משפחת חלבון הלם חום H (HSPH1) ואת בן משפחת חלבון הלם חום DnaJ B1 (DNAJB1) כתורמים עיקריים להבחנה בין יילודים EOS מאחרים.
חלבוני הלם חום אלו הווסרו במקרי EOS והיו קשורים למסלולים המועשרים שנצפו. בנוסף, מודל הרגרסיה של LASSO זיהה חתימה של 4 גנים (HSPH1, DNA primase subunit 1 (PRIM1), BORA aurora kinase A activator (BORA), ותת-יחידה מורכבת שאינה SMC condensin II G2 (NCAPG2)) שהדגימה יכולת ניבוי מעולה עבור EOS עם שטח מתחת לעקומה (AUC) של 0.94, רגישות של 0.93, ו ספציפיות של 0.92.
המחקר כלל גם דגימות מעקב מהשבוע הראשון לחיים כדי להעריך כיצד אלח דם ילודים עשוי להשפיע על מסלולי התפתחות. על ידי ניתוח דגימות DOL7 מיילודי EOS והתאמת בקרות בריאות, חוקרים מצאו 3,931 DEGs בילודים EOS לעומת 2,456 בילודים בריאים.
בעוד שמסלולים רבים שובשו בילודים EOS, מספר מסלולים מטבוליים וחיסוניים נותרו שמורים, מה שמדגיש את המורכבות של ההסתגלות החיסונית והמטבולית במהלך ההתפתחות המוקדמת ואת הפוטנציאל של סמנים ביולוגיים מוקדמים לחזות תוצאות אלח דם.
מסקנות
לסיכום, מחקר זה זיהה בהצלחה סמנים ביולוגיים של ביטוי גנים המנבאים אלח דם ביילוד בלידה למרות האתגרים בפיתוח מנבאים כאלה. HSPH1 היה מנבא משמעותי ל-EOS, והיווה חלק מחתימת 4 גנים שהבדילה בין EOS ל-LOS, זיהום מקומי ובקרות בריאות.
בנוסף, שינויים בביטוי הגנים במהלך השבוע הראשון לחיים הצביעו על כך שאלח דם משבש את ההתפתחות החיסונית והמטבולית בעוד שתהליכים אונטוגניים רבים נשארים שמורים.
ממצאים אלה מדגישים את הצורך באבחון משופר באלח דם ביילוד, במיוחד במדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית, ומדגישים את הפוטנציאל ליישום רחב יותר באוכלוסיות מגוונות.
