מאמר שפורסם בכתב העת תָא מתאר מחקר שאיפשר לקבוצת חוקרים לגלות כיצד SARS-CoV-2 מתחמק מהתגובה החיסונית הציטוטוקסית על ידי זיהוי חלבון בשם ORF6 המהווה גורם מפתח במנגנון זה.
התגובה החיסונית הציטוטוקסית כוללת לימפוציטים מסוג T שהורגים פתוגנים כאשר הם מזהים תאים הנושאים אנטיגן ספציפי תוך חסכון בתאים לא נגועים שכנים.
את המחקר הובילו וילפרדו גרסיה-בלטראן וג'ולי בוקאו, מדעני מחקר ממכון ראגון של בית החולים הכללי של מסצ'וסטס (MGH), המכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT) ואוניברסיטת הרווארד בארצות הברית. המחברים הראשונים של המאמר הם מרסלה קרדוסו, עמיתת מחקר פוסט-דוקטורט ברזילאית בבית הספר לרפואה של הרווארד (HMS) ו-MGH, וג'ורדן הרטמן, אף היא מ-HMS. השתתפו גם מדענים המזוהים עם מוסדות בברזיל ובגרמניה.
גילינו ש-SARS-CoV-2 מסוגל להתחמק מזיהוי על ידי מערכת החיסון על ידי הפחתת השרידים המצביעים על נוכחות הנגיף בתאים. בתהליך זה, הנגיף מפריע לחלבונים מסוימים על פני השטח של תאים נגועים כדי לעכב אינטראקציה בינם לבין לימפוציטים מסוג T".
מרסלה קרדוסו, עמיתת מחקר פוסט-דוקטורט ברזילאית בבית הספר לרפואה של הרווארד (HMS) ו-MGH
תאי הגנה הידועים בתור רוצחים טבעיים (NKs) הם בסיסיים לאיתור וירוסים ולהילחם בהם. הם חלק מהתגובה החיסונית המולדת, המחסום הראשון נגד זיהום. NKG2D, חלבון המתבטא על פני השטח של NKs, מזהה והורג תאים נגועים (ותאי סרטן) על ידי מיקוד לליגנדים המושרים על ידי מתח המשתחררים מהזיהום, כגון MIC-A ו-MIC-B. הכרה זו חיונית להסרת תאים מזוהמים מהאורגניזם.
ניתוח שיטתי של החלבונים ב-SARS-CoV-2 הוביל לממצא ש-ORF6 – ייחודי ונשמר בקרב נגיפי סרבקו של יונקים (תת-הסוג של Coronaviridae שאליו שייך הנגיף הגורם ל-COVID-19) – משתתף באופן פעיל בהסרתם של אלה החשובים. איתותים של תאים נגועים, המאפשרים התפשטות ויראלית באורגניזם המארח.
המאשר את מנגנון ההתחמקות הזה, כאשר קולטני MIC-A ו-MIC-B היו מוגנים באמצעות 7C6, נוגדן המשמש כ"מגן", NKs הצליחו הרבה יותר במציאת והשמדת תאים נגועים.
המחברים השותפים של המאמר כוללים ארבעה ברזילאים נוספים: מריה ססיליה רמירו, מועמדת לדוקטורט בבית הספר למדעי הרפואה של אוניברסיטת קמפינאס (FCM-UNICAMP); ופרננדה אורסי, ליסיו ולסו ואריך דה פאולה, פרופסורים ב-FCM-UNICAMP.
לדברי דה פאולה, ההשתתפות של UNICAMP הייתה קשורה לפרויקטים שמומנו על ידי FAPESP במהלך המגיפה.
"הקבוצה שלנו שיתפה פעולה בדיון על אסטרטגיות ושיתוף של קבוצה קלינית ששימשה לאימות הנתונים", אמר.
דה פאולה היה החוקר הראשי של הפרויקט "הערכה של מנגנוני הפעלה המוסטטית ב-COVID-19 והאפנון שלהם על ידי מעכבי ברדיקינין".
Velloso היה החוקר הראשי של הפרויקט "ניסוי קליני של עיכוב ברדיקינין במבוגרים מאושפזים עם COVID-19 חמור", ממנו התקבלו חלק מהנתונים הקליניים והדגימות.
"מחקרים על התגובה החיסונית בחולי COVID-19 חמורים הראו כי חיסול זה של חלבונים התרחש גם במקרים אלה. נתונים שנאספו מחולים במהלך אשפוז היו מפתח לפרויקט מחקר חוצה גבולות זה, המדגימים את חשיבות התפקיד של מחקר שיתופי עם בתי חולים כדי להכיל מגיפות בזמן אמת", אמר קרדוסו.
דגימות שנאספו בבית החולים הכללי והלימודי של UNICAMP (Hospital de Clínicas) הציגו מגוון רב יותר של תוצאות קליניות בתגובה לפעולה של זנים שונים של הנגיף. "במקביל, ערכנו ניסויים במבחנה שבהם תאי רקמת ריאה נדבקו בנגיף החי", אמר קרדוסו.
נוגדנים חד-שבטיים וחזיתות מחקר חדשות
לאור ניסויים פרה-קליניים אונקולוגיים שנערכו לאחרונה שהראו כי נוגדן חד שבטי 7C6 יכול למנוע חיסול של MIC-A ו-B (המעוררים NKs ותאי T), החוקרים החליטו לבדוק אם זה יהיה יעיל גם לצמצם את ההתחמקות ממערכת החיסון על ידי הנגיף.
"ציפינו שגישה זו לא רק תמריץ חיסול של תאים נגועים אלא גם תגביר את הגירוי המשותף של CD8+ תאי T (לימפוציטים של מערכת החיסון האדפטיבית, הנקראים לעתים קרובות לימפוציטים T ציטוטוקסיים, או CTLs), ובכך מפעילה גם את מערכת החיסון המולדת וגם את מערכת החיסון המסתגלת", הסביר קרדוסו. סדרה של ניסויים ומבחנים חוץ גופיים נערכו כדי לבדוק את ההשערות.
"הידיעה כיצד SARS-CoV-2 וקורונרוסים אחרים משפיעים על החלבונים הללו וכיצד זה משפיע על התגובה החיסונית עוזרת לנו להבין טוב יותר כיצד הם מתקשרים עם הגוף. זה גם עוזר לזהות יעדים אפשריים לטיפולים חדשים לחיזוק מערכת החיסון ולהילחם בזיהומים ויראליים "אמר קרדוסו.
התוצאות פותחות חזיתות מחקריות בתחום הטיפולים האנטי-ויראליים המכוונים למארח מאז גילוי התפקיד שמילא הנוגדן 7C6 בהגברת חיסול התאים הנגועים ב-SARS-CoV-2 מצביע גם על אסטרטגיות טיפוליות חדשניות אפשריות.
"בהתבסס על תוצאות אלו, ניתן יהיה לבצע ניסויים in vivo באמצעות מודלים מהונדסים של בעלי חיים במטרה להעריך את הישימות הקלינית של האסטרטגיה. עדיין נדרשים שלבים נוספים של המחקר, אך התוצאות מבטיחות ביותר", אמר קרדוסו. .
