מחקר זה מצביע על כך ש-IGFBP6 מגיב לכוחות פיזיים בכלי הדם, מסייע בהפחתת דלקת ומגן מפני מחלות סתימת עורקים כמו טרשת עורקים
מחקר שפורסם ב מחקר קרדיווסקולרי בטבע מזהה גורם אנטי דלקתי מהותי שניתן לכוון טיפולית להפחתת דלקת כלי דם וטרשת עורקים.
רֶקַע
מחלות דלקתיות של כלי דם, כולל טרשת עורקים, קשורות לחוסר איזון בין מסלולים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים. מחלות לב וכלי דם הנגרמות על ידי טרשת עורקים נותרות גורם עיקרי לתמותה ברחבי העולם למרות ההתקדמות בטיפול.
רוב ההתערבויות הנוכחיות מתמקדות בעיקר בטיפול בגורמי הסיכון הגורמים למחלות דלקתיות של כלי דם; תרופות להורדת שומנים בדם, תרופות לבקרת לחץ דם ושינויים באורח החיים הם בין ההתערבויות המונעות הנפוצות ביותר. טיפול באירועים חריפים כולל בעיקר אנגיופלסטיקה וסטנטים.
גורמים דמויי Kruppel 2 ו-4 (KLF2/4) הם הגורמים הפנימיים הנחקרים ביותר המתבטאים בתאי אנדותל כלי דם. גורמים אלו מתווכים ביטוי של מספר גנים אנטי-דלקתיים, נוגדי חמצון ואנטי-טרומבוטיים המייצבים את כלי הדם ומפחיתים דלקת כלי דם וסיכון לטרשת עורקים.
במחקר, מדענים סקרו מסדי נתונים של רצף RNA כדי לזהות גנים שהווסרו בתאי האנדותל לאחר טיפול בתרופות להורדת שומנים בדם או עקב מתח גזירת נוזלים למינרי חד כיווני ומווסתים בתאי אנדותל מבודדים מחולים עם רובד לא יציב.
המטרה העיקרית של המחקר הייתה לזהות גורמים מהותיים המונעים דלקת כלי דם ומפחיתים את הסיכון לטרשת עורקים.
תצפיות חשובות
המדענים זיהו את חלבון 6 קושר גורם גדילה דמוי אינסולין (IGFBP6) כגן המועמד בעקבות ההקרנה הראשונית של מסדי נתונים של רצף RNA. עדויות קיימות מצביעות על כך ש-IGFBP5, פרלוג של IGFBP6, ממלא תפקיד אנטי דלקתי בתאי האנדותל, מה שמצביע על כך ש-IGFBP6 עשוי להיות מעורב בחוסן כלי הדם.
החוקרים ערכו מחיקה גלובלית או ספציפית לתאי אנדותל של IGFBP6 ומצאו אינדוקציה בגודל של פלאקים טרשתיים בעכברים היפרליפידמיים. הם גם הבחינו בליבות נמקיות גדולות יותר, מכסים סיביים דקים יותר ותכולת תאי חיסון גדולה יותר. ממצאים אלו מצביעים על התפתחות של רובדים טרשתיים פגיעים הנמצאים בסיכון גבוה יותר לקרע.
לעומת זאת, הם ראו הפחתה בגודל הפלאק ואינדוקציה בסמנים של יציבות הפלאק לאחר ביטוי יתר של IGFBP6 בתאי אנדותל.
ה בַּמַבחֵנָה ניסויים שהם ערכו באמצעות תאי אנדותל מתורבתים הצביעו על כך שהורדת ויסות של IGFBP6 קשורה לביטוי מוגבר של מספר גנים ומסלולים דלקתיים ולהפחתת היצמדות לויקוציטים, שהיא סימן היכר של דלקת כלי דם.
לאחר ביטוי יתר של IGFBP6 בתאים אלה, הם ראו דיכוי של אירועים דלקתיים. עוד הם הבחינו כי הוויסות המוגבר של ביטוי IGFBP6 על ידי מתח גזירה למינרית אטרו-פרוטקטיבי תלוי בביטוי KLF2 וכי KLF2 קשור פיזית למקדם IGFBP6.
ממצאים אלו מצביעים על כך ש-IGFBP6 הוא גן חדש תלוי KLF2 הממלא תפקיד אנטי דלקתי בתאי אנדותל כלי דם.
אופן פעולה אנטי דלקתי של IGFBP6
המדענים ערכו פרוטאומיקה מבוססת משקעים אימונו וספקטרומטריית המונים וראו שחלבון קמרון ראשי (MVP) מקיים אינטראקציה ישירה עם IGFBP6 עם זיקה גבוהה.
קמרונות הם קומפלקסים של חלבון בצורת חבית גדולות הקשורות לכמה תהליכים ביולוגיים, כולל חסינות אנטי-ויראלית, העברת אותות, עמידות לתרופות כימותרפיות, עמידות לאפופטוזיס והובלה גרעינית-ציטופלזמה.
עדויות קיימות מצביעות על כך ש-MVP יכול להפחית טרשת עורקים בעכברים על ידי ויסות פירוק c-JUN, עיכוב איתות STAT, ועיכוב שני מסלולי c-Jun N-terminal kinase (JNK) ו-N-terminal c-Jun ו-N-Terminal path B (NF-κB) במקרופאגים.
המדענים כאן הבחינו כי הורדת ויסות של MPV הופכת את ההשפעות האנטי-דלקתיות של IGFBP6 על תאי אנדותל, כולל הפחתת פעילות JNK ו-NF-KB והידבקות תאי חיסון.
לגבי אופן הפעולה של IGFBP6, הם דיווחו שהקישור של IGFBP ל-MPV מגביר את האינטראקציה שלו עם ועיכוב של קינאז 1 (ASK1) מווסת אות אפופטוזיס, שהוא חלבון מתאם הנדרש להפעלת JNK ו-NF-κB. נראה כי ASK1 הוא יעד ישיר של IGFBP6, ועיכוב שלו על ידי IGFBP6 הוביל לדיכוי של מסלולים דלקתיים בתאי אנדותל כלי דם.
משמעות המחקר
המחקר מזהה את IGFBP6 כמולקולה הקשורה להומאוסטזיס המפחיתה דלקת אנדותל וטרשת עורקים. מבחינה מכאנית, נראה ש-IGFBP6 מתווך את הפעולות האנטי-דלקתיות שלו ישירות דרך ציר האיתות MVP–JNK –NF-κB.
המדענים מציעים כי הפחתת ה-IGFBP6 של האנדותל היא גורם נטייה לדלקת כלי דם וטרשת עורקים, אשר ניתן לכוון טיפולית.
הגדלת רמות KLF2/4 בתאי אנדותל נחשבת כיום לגישה מבטיחה לטיפול במחלות לב וכלי דם. נדרשים מחקרים נוספים כדי להבין בצורה חד משמעית יותר את החשיבות של IGFBP6, הידוע כגן מטרה KLF2/4.