אנזים חיידקי בשם היסטידין קינאז הוא יעד מבטיח לקבוצות חדשות של אנטיביוטיקה. עם זאת, היה קשה לפתח תרופות המכוונות לאנזים זה, מכיוון שמדובר בחלבון "הידרופובי" המאבד את מבנהו לאחר שהוסר ממקומו הרגיל בקרום התא.
כעת, צוות בראשות MIT מצא דרך להפוך את האנזים למסיס במים, מה שיכול לאפשר לסנן במהירות תרופות פוטנציאליות שעלולות להפריע לתפקודיו.
החוקרים יצרו את הגרסה החדשה שלהם להיסטידין קינאז על ידי החלפת ארבע חומצות אמינו הידרופוביות ספציפיות בשלוש הידרופיליות. גם לאחר השינוי המשמעותי הזה, הם גילו שהגרסה המסיסה במים של האנזים שמרה על הפונקציות הטבעיות שלה.
אין אנטיביוטיקה קיימת מכוונת להיסטידין קינאז, כך שתרופות המשבשות את התפקודים הללו יכולות לייצג סוג חדש של אנטיביוטיקה. מועמדים לתרופות כאלה נחוצים מאוד כדי להילחם בבעיה ההולכת וגוברת של עמידות לאנטיביוטיקה.
בכל שנה, יותר ממיליון אנשים מתים מזיהומים עמידים לאנטיביוטיקה. החלבון הזה הוא יעד טוב כי הוא ייחודי לחיידקים ולבני אדם אין אותו".
Shuguang Zhang, מדען מחקר ראשי במעבדת המדיה של MIT ואחד הכותבים הבכירים של המחקר החדש
פינג שו ופיי טאו, שניהם פרופסורים באוניברסיטת שנגחאי ג'יאאו טונג, הם גם מחברים בכירים של המאמר, המופיע היום ב תקשורת טבע. מנגה לי, סטודנטית לתואר שני באוניברסיטת שנגחאי ג'יאאו טונג ולשעבר סטודנטית אורחת ב-MIT, היא המחבר הראשי של המאמר.
יעד חדש לסמים
רבים מהחלבונים המבצעים פונקציות תא קריטיות מוטמעים בממברנת התא. המקטעים של חלבונים אלה המשתרעים על הממברנה הינם הידרופוביים, מה שמאפשר להם להתחבר לשומנים המרכיבים את הממברנה. עם זאת, לאחר שהוסרו מהממברנה, חלבונים אלו נוטים לאבד את המבנה שלהם, מה שמקשה על מחקרם או בדיקת תרופות שעלולות להפריע להם.
בשנת 2018, ג'אנג ועמיתיו המציאו דרך פשוטה להמיר חלבונים אלה לגרסאות מסיסות במים, השומרות על המבנה שלהם במים. הטכניקה שלהם ידועה כקוד QTY, עבור האותיות המייצגות את חומצות האמינו ההידרופיליות המשתלבות בחלבונים. לאוצין (L) הופך לגלוטמין (Q), איזולאוצין (I) ו-Valine (V) הופכים לטרונין (T), ופנילאלנין (F) הופך לטירוזין (Y).
מאז, החוקרים הדגימו טכניקה זו על מגוון חלבונים הידרופוביים, כולל נוגדנים, קולטני ציטוקינים וטרנספורטרים. אותם טרנספורטרים כוללים חלבון שתאים סרטניים משתמשים בו כדי לשאוב תרופות כימותרפיות מהתאים, כמו גם טרנספורטרים שתאי המוח משתמשים בהם כדי להעביר דופמין וסרוטונין לתוך או החוצה מהתאים.
במחקר החדש, הצוות יצא להדגים, לראשונה, שניתן להשתמש בקוד QTY ליצירת אנזימים מסיסים במים ששומרים על תפקודם האנזימטי.
צוות המחקר בחר להתמקד בהיסטידין קינאז בין השאר בגלל הפוטנציאל שלו כמטרה אנטיביוטית. כיום רוב האנטיביוטיקה פועלת על ידי פגיעה בדפנות תא חיידקים או הפרעה לסינתזה של ריבוזומים, אברוני התא המייצרים חלבונים. אף אחד מהם אינו מכוון להיסטידין קינאז, חלבון חיידקי חשוב המווסת תהליכים כמו עמידות לאנטיביוטיקה ותקשורת בין תא לתא.
היסטידין קינאז יכול לבצע ארבע פונקציות שונות, כולל זרחון (הפעלת חלבונים אחרים על ידי הוספת קבוצת פוספטים אליהם) ודפוספורילציה (הסרת פוספטים). גם לתאים אנושיים יש קינאזות, אך הם פועלים על חומצות אמינו שאינן היסטידין, כך שסביר להניח שלתרופות החוסמות היסטידין קינאז לא תהיה כל השפעה על תאים אנושיים.
לאחר שימוש בקוד QTY להמרת היסטידין קינאז לצורה מסיסה במים, החוקרים בדקו את כל ארבעת הפונקציות שלו ומצאו שהחלבון עדיין מסוגל לבצע אותם. המשמעות היא שניתן להשתמש בחלבון זה במסכים בעלי תפוקה גבוהה כדי לבדוק במהירות האם תרכובות תרופות פוטנציאליות מפריעות לאף אחת מהפונקציות הללו.
מבנה יציב
באמצעות AlphaFold, תוכנית בינה מלאכותית שיכולה לחזות מבני חלבון, החוקרים יצרו מבנה לחלבון החדש שלהם והשתמשו בהדמיות דינמיקה מולקולרית כדי לחקור כיצד הוא מקיים אינטראקציה עם מים. הם גילו שהחלבון יוצר קשרי מימן מייצבים עם מים, שעוזרים לו לשמור על המבנה שלו.
הם גם גילו שאם רק יחליפו את חומצות האמינו ההידרופוביות הקבורות במקטע הטרנסממברני, החלבון לא ישמור על תפקידו. יש להחליף את חומצות האמינו ההידרופוביות בכל המקטע הטרנסממברני, מה שעוזר למולקולה לשמור על היחסים המבניים הדרושים לה כדי לתפקד כרגיל.
ג'אנג מתכנן כעת לנסות את הגישה הזו על מתאן מונואוקסיגנאז, אנזים שנמצא בחיידקים שיכול להמיר מתאן למתנול. ניתן לרסס גרסה מסיסת במים של אנזים זה באתרים של שחרור מתאן, כמו רפתות שבהן חיות פרות, או הפשרה של קפרפר, מה שעוזר להסיר גוש גדול של מתאן, גז חממה, מהאטמוספרה.
"אם נוכל להשתמש באותו הכלי, קוד QTY, על מתאן מונואוקסיגנאז, ולהשתמש באנזים הזה כדי להמיר מתאן למתנול, זה עלול להאיץ את שינויי האקלים", אומר ג'אנג.
המחקר מומן, בחלקו, על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין.
