Search
העצרת שרירים ממוקדת מוקדמת חותכת כאב כרוני לאחר קטיעה

חוקרים מגלים קולטן חדש במסלול איתות כאב

חוקרים במרכז לחקר הכאב של NYU מצאו קולטן חדש לגורם גדילה עצבי הממלא תפקיד חשוב באיתות כאב, למרות שהוא אינו מאותת בעצמו, על פי מחקר שפורסם ב- Journal of Clinical Investigation. הממצאים טומנים בחובם הבטחה למציאת טיפולים חדשים לדלקת פרקים ולצורות אחרות של כאב דלקתי וסרטן, ללא תופעות הלוואי שהובילו את הטיפולים האחרונים להיכשל בניסויים הקליניים.

גורם גדילה עצבי הוא יוצא דופן מכיוון שהוא אחד מהמטרות הבודדות שאושרו על ידי המטופל לכאב. רצינו לחשוב על דרך לעקוף תופעות לוואי במאמץ למצוא טיפולים בטוחים יותר ללא אופיואידים לדלקת פרקים ולצורות אחרות של כאב כרוני".

נייג'ל בנט, פרופסור ויו"ר המחלקה לפתוביולוגיה מולקולרית במכללת NYU לרפואת שיניים והמחבר הבכיר של המחקר

גורם גדילה עצבי הוא חלבון הממריץ את התפתחות הנוירונים. הוא גם מניע רב עוצמה לכאב בבעלי חיים ובבני אדם, ומשתחרר על ידי תאים מרקמות פצועים או חולות. כדי להעביר אותות כאב, גורם הגדילה העצבי נקשר לקולטן הנקרא tropomyosin receptor kinase A, או TrkA.

נוגדנים חד-שבטיים – חלבונים מתוצרת מעבדה המחקים את הנוגדנים הטבעיים שלנו ונקשרים לחלבונים ספציפיים לטיפול במחלות – הופיעו כטיפול מבטיח לכאב כרוני על ידי התמקדות בגורם הגדילה העצבי וסגירתו. בניסויים קליניים גדולים, נוגדנים חד שבטיים הקלו על כאבי דלקת מפרקים ניוונית טוב יותר מאשר פלצבו או תרופות אחרות, אך מכיוון שחלק מהחולים חוו החמרה בנזק למפרקים, הטיפולים לא אושרו.

כיצד קולטן שאינו מאותת מווסת את אותות הכאב

בסדרת מחקרים באמצעות נוירונים של עכברים ואדם, גילו החוקרים קולטן חדש לגורם גדילה עצבי: נוירופילין-1 (NRP1), חלבון המתבטא בנוירונים ובסוגי תאים אחרים.

כדי לקבוע זאת, הם הבחינו שלגורם גדילה עצבי יש מתיחה של חומצות אמינו שידועה כמאפשרת לחלבונים אחרים להיקשר ל-NPR1. NRP1 התבטא גם באותם תאים בקולטן TrkA לגורם הגדילה העצבי.

בבדיקת נוירונים תחושת כאב, החוקרים מצאו כי NRP1 יכול להיקשר לגורם גדילה עצבי עם זיקה גבוהה, וכאשר NRP1 נחסם בנוירונים מעכברים ומבני אדם, הוא עיכב את גורם הגדילה העצבי לאותת כאב. החוקרים הגיעו למסקנה כי NRP1 הוא קולטן משותף לגורם גדילה עצבי, שכן-;בניגוד ל-TrkA-;NRP1 אינו ידוע כאותת בעצמו.

"הממצאים שלנו מצביעים על כך שנוירופילין-1 נדרש לגורם הגדילה העצבי לאותת כאב, גם אם הוא מווסת אותו בעקיפין", אמר בנט.

במחקרים סלולריים נוספים גילו החוקרים שני מנגנונים המסבירים את תפקידו של NRP1 בכאב. ראשית, כאשר נקשר לגורם גדילה עצבי, NRP1 מגביר את הריכוז המקומי של גורם הגדילה העצבי המוצג ל-TrkA, קולטן האיתות. בנוסף, נמצא כי NRP1 הוא מלווה מולקולרי, או חלבון המסייע בסחר של חלבונים אחרים בתא – במקרה זה, TrkA. NRP1 מקיים אינטראקציה עם TrkA ומביא אותו מחלקו הפנימי של התא אל קרום הפלזמה שעל פני השטח. זה מגדיל את כמות TrkA על פני התא כדי לזהות גורם גדילה עצבי ולאותת כאב.

לאחר מכן השתמשו החוקרים במודלים מולקולריים כדי להבין טוב יותר את האינטראקציות בין גורם גדילה עצבי, TrkA ו-NRP1 על פני השטח של התאים. המודלים שלהם מצביעים על כך ששתי מולקולות של גורם גדילה עצבי, שתי מולקולות של TrkA ושתי מולקולות של NRP1 יוצרות ביחד קומפלקס איתות כאב.

לבסוף, החוקרים זיהו חלבון, G Alpha Interacting Protein C-terminus 1 (GIPC1), שנראה שיש לו תפקיד קריטי בחיבור של TrkA ו-NRP1 ובאותת כאב. GIPC1 מקשר את TrkA ו-NRP1 למולקולה ספציפית המעבירה את קומפלקס איתות הכאב אל פנים התא, מה שעלול להוביל לכאב מתמשך או כרוני.

"קרש קפיצה" לטיפולי כאב

בהתחשב בתפקיד החדש של NRP1 באיתות כאב של גורמי גדילה עצביים, החוקרים מדמיינים מספר דרכים שבהן ניתן להשתמש בידע זה כדי ליישם מחדש טיפולים קיימים לטיפול בכאב וליצור טיפולים חדשים.

חסימת NRP1 עם תרכובות מבוססות היא אפשרות אחת, שכן מעכבי NRP1 – כולל נוגדנים חד שבטיים – כבר פותחו לטיפול בסרטן.

"נוכל לבדוק את הנוגדנים החד שבטיים האלה שמכוונים ל-NRP1 במודלים של כאב", אמר בנט. "מכיוון שטיפולים אלה יתמקדו בקולטנים על פני השטח של נוירונים חשי כאב, הספציפיות הזו עשויה למנוע את תופעות הלוואי הנראות עם נוגדנים חד שבטיים אחרים המרחיקים את כל גורמי הגדילה העצבים בגוף."

החוקרים גם רותמים את ההבנה החדשה שלהם לגבי תסביך איתות הכאב, קובעים את האתרים שבהם גורם הגדילה העצבי, TrkA ו-NRP1 מתקשרים, ומייצרים פפטידים שמשבשים אותם. ב- Journal of Clinical Investigation במחקר, החוקרים יצרו פפטיד אחד כזה שחסם את יכולתו של גורם הגדילה העצבי לקיים אינטראקציה עם NRP1, שעצר את הכאב במחקרים תאיים.

"אנו יכולים להשתמש במידע הזה כקרש קפיצה לפיתוח משככי כאבים חדשים המבוססים על פפטידים שמונעים את היווצרות תסביך האיתות הזה", אמר בנט.

מחברי המחקר הנוספים כוללים את קלואי פיץ' (כיום באוניברסיטת נוטינגהאם), רקל טונלו, אליסה דאמו, רנאטו ברוני, הארש באנסיה, אנה-מריה מאנו, היונגו האן, אלכס תומסן, בריאן שמידט, סטיב דוידסון ואמדי דה ז'ורז'. מרכז לחקר הכאב של NYU במכללת NYU לרפואת שיניים; קימברלי גומז, אאידה קלדרון-ריברה וראג'ש חאנה מהמכללה לרפואה של אוניברסיטת פלורידה; ולורה מייל מאוניברסיטת סינסינטי.

המחקר נתמך בחלקו על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (NS102722, DK118971, DE026806, DE029951, RM1DE033491, GM147088, GM133598, NS098772, NS120685, 4420, המחלקה של NS120663, DA565, הגנה (W81XWH1810431, W81XWH2210239). בנט הוא מדען מייסד של Endosome Therapeutics Inc. המחקר במעבדה של בנט ממומן, בחלקו, על ידי Takeda.

דילוג לתוכן