חוקרים מגלים סיבה גנטית שלא הייתה ידועה בעבר למיקרוצפליה

מיקרוצפליה היא מום מולד המוביל להקטנה משמעותית של גודל המוח ולעיתים קרובות מלווה בעיכוב התפתחותי. צוות מחקר בינלאומי בראשות ד"ר טראן טווק מהמחלקה לגנטיקה אנושית באוניברסיטת רוהר בוכום, גרמניה, גילה סיבה גנטית שלא הייתה ידועה בעבר למצב זה. מוטציות בגן EXOSC10 – מרכיב מרכזי של קומפלקס פירוק ה-RNA ("אקסוזום") – גורמות למיקרוצפליה ראשונית. העבודה פורסמה בכתב העת BRAIN ב-24 באוקטובר 2025.

איזון מדויק של תאי גזע

במהלך התפתחות המוח האנושי, תאי גזע עצביים חייבים לאזן חידוש עצמי והתמיינות כדי לבנות את קליפת המוח – השכבה החיצונית של המוח האחראית על הקוגניציה והתפיסה. אם האיזון הזה מופר, מתרחשים מומים.

ההתקדמות האחרונה ברצף הגנום ובהנדסה גנטית משנה את ההבנה שלנו לגבי הפרעות נוירו-התפתחותיות".

ד"ר טראן טווק, המחלקה לגנטיקה אנושית, אוניברסיטת רוהר בוכום, גרמניה

בדיקת גנום של חולים

הוא וצוותו זיהו מוטציות EXOSC10 דה נובו בחולים עם מיקרוצפליה באמצעות בדיקה גנומית של אנשים עם מומים בקליפת המוח. כדי לחשוף כיצד מוטציות אלו משפיעות על התפתחות המוח, הם יצרו מודלים מותנים של עכברים שמשחזרים את המוטציות האנושיות. במוח העכבר המתפתח, אובדן חלקי של EXOSC10 הוביל להתמיינות מוקדמת של תאי גזע עצביים לנוירונים, והפחית את מאגר האבות. "זה הפחית את אוכלוסיית תאי הגזע, וקליפת המוח נותרה קטנה יותר – שיקוף מקרוב את הפנוטיפ של החולים", אומרת המחברת הראשונה ד"ר פאולין אולמקה.

באמצעות ריצוף RNA וניתוחי משקעים חיסוניים של RNA, החוקרים מצאו כי EXOSC10 מבזה בדרך כלל תעתיקי מפתח של מסלול האיתות הקיפוד הקולי (Shh), כגון Scube1 ו-Scube3. כאשר פונקציית EXOSC10 הופחתה, התמלילים הללו הצטברו, מה שהוביל לפעילות Shh גבוהה באופן חריג. "יש לציין כי הפחתת איתות Shh בעכברים מוטנטים הצילה במידה רבה את גודל קליפת המוח, תוך זיהוי פעילות Shh מוגזמת כמניע העיקרי של מיקרוצפליה בהקשר זה", מסכמת פאולין אולמקה.

חיבור לא ידוע בעבר

"המחקר שלנו חושף קשר שלא היה ידוע בעבר בין ריקבון RNA לבין איתות קיפוד סוניק בהתפתחות המוח", מסביר טראן טווק. "זה מראה שאיזון עדין של פירוק RNA חיוני כדי לשמור על צמיחה תקינה של קליפת המוח". מעבר לזיהוי EXOSC10 כגן חדשני למיקרוצפליה, המחקר מספק תובנה מכניסטית לאופן שבו ויסות RNA שלאחר שעתוק שולט על דינמיקת האבות וגודל המוח.

הממצאים לא רק מרחיבים את הנוף הגנטי של מיקרוצפליה ראשונית אלא גם פותחים אפיקים חדשים לחקר חילוף החומרים של RNA ומסלולי איתות במומים במוח האנושי. עבודה זו מדגישה כיצד טכנולוגיות רצף מתקדמות ומודלים מהונדסים גנטית של עכברים יכולים לחשוף את היסודות המולקולריים של הפרעות נוירו-התפתחותיות מורכבות.

מימון

קרן המחקר הגרמנית (TU432/3, TU432/6, GRK2862/1) ומימון מחקר רפואי (F1008N-20, IF-027N-22) תמכו בעבודה.