חוקרים גילו אזורים חדשים בגנום האנושי פגיעים במיוחד למוטציות. קטעי DNA משתנים אלו יכולים לעבור לדורות הבאים והם חשובים לאופן שבו אנו חוקרים גנטיקה ומחלות.
האזורים ממוקמים בנקודת ההתחלה של גנים, הידועים גם בתור אתרי התחלת שעתוק. אלו הם רצפים שבהם מכונות סלולריות מתחילות להעתיק DNA ל-RNA. 100 זוגות הבסיס הראשונים לאחר נקודת ההתחלה של הגן מועדים ב-35% יותר למוטציות בהשוואה למה שהיית מצפה במקרה, על פי המחקר שפורסם היום ב-Nature Communications.
רצפים אלה מועדים ביותר למוטציות והם מדורגים בין האזורים החשובים ביותר מבחינה תפקודית בגנום האנושי כולו, יחד עם רצפים מקודדי חלבון".
ד"ר Donate Weghorn, מחבר המקביל של המחקר וחוקר, המרכז לרגולציה גנומית, ברצלונה
המחקר מצא שרבות מהמוטציות העודפות מופיעות מיד לאחר ההתעברות, במהלך הסבבים הראשונים של חלוקת התאים בעובר האנושי. השינויים הללו ברצף ה-DNA, המכונה גם מוטציות פסיפס, מגיעים לתאים מסוימים אך לא באחרים והם חלק מהסיבה שהנקודה החמה המוטציונית לא התגלתה עד כה.
הורה יכול לשאת מוטציות פסיפס תורמות מחלה ללא תסמינים מכיוון שהשינוי מסתיים בחלק מהתאים או הרקמות בלבד. עם זאת, הם עדיין יכולים להעביר את המוטציה דרך הביציות או הזרע שלהם. לאחר מכן הילד נושא את המוטציה בכל התאים שלו, מה שעלול לגרום למחלה.
החוקרים גילו את התגלית על ידי התבוננות באתרי התחלת שעתוק על פני 150,000 גנומים אנושיים מ-Biobank של בריטניה ו-75,000 ממאגר הנתונים של הגנום Aggregation (gnomAD). הם השוו את התוצאות עם נתונים שכללו מידע על מוטציות פסיפס מאחד עשר מחקרים משפחתיים נפרדים.
הם גילו שאתרי התחלה של גנים רבים ברחבי הגנום האנושי חוו עודף מוטציות. כאשר החוקרים בדקו מקרוב יותר, הם גילו שהאזורים המושפעים ביותר היו נקודות המוצא של קבוצות של גנים הקשורים לסרטן, לתפקוד המוח ולהתפתחות לקויה של הגפיים.
המוטציות עשויות להיות מזיקות. המחקר מצא עודף חזק של מוטציות ליד אתרי התחלה כאשר הסתכלו על גרסאות נדירות ביותר, שהן בדרך כלל מוטציות עדכניות מאוד. העודף הזה הצטמצם כשמסתכלים על גרסאות ישנות יותר, נפוצות יותר, מה שמרמז שהברירה הטבעית מסננת את המוטציות החוצה. במילים אחרות, משפחות עם מוטציות באתרי התחלת הגנים, במיוחד אלו הקשורות לסרטן ולתפקוד המוח, נוטות פחות להעביר אותן הלאה. לאורך דורות, המוטציות לא נשארות.
הימנעות ממסקנות שווא ומציאת רמזים שהוחמצו
המחקר יכול לעזור למנוע מסקנות שווא ממודלים מוטציות. אלו כלים שעוזרים לגנטיקאים לקבוע כמה מוטציות יש לצפות באזורים ספציפיים של הגנום אם שום דבר מיוחד לא קורה. מבחינה קלינית, קו הבסיס הזה משמש כדי לקבוע לאילו גרסאות יש לשים לב ולאילו ביטול עדיפויות.
הידיעה שנקודות המוצא של הגנים הן נקודות חמות של מוטציות טבעיות פירושה שהקו הבסיס האמיתי באזורים אלה גבוה ממה שחשבו בעבר ויש לכייל מחדש את המודלים כדי לקחת זאת בחשבון.
"אם מודל לא יודע שהאזור הזה עשיר במוטציות באופן טבעי, הוא עשוי לצפות, נניח, ל-10 מוטציות, אבל לראות 50. אם קו הבסיס הנכון הוא 80, אז 50 פירושו פחות מהצפוי וזה סימן ששינויים מזיקים מוסרים על ידי ברירה טבעית. היית מחמיץ לחלוטין את החשיבות של הגן הזה", מסביר ד"ר וגהורן.
למחקר יש גם השלכות על מחקרים גנטיים שמחפשים רק מוטציות הקיימות בילד ונעדרות לחלוטין אצל ההורים. זה עובד היטב עבור מוטציות הקיימות בכל תא, אבל לא עבור מוטציות פסיפס שמגיעות לטלאים של רקמות שונות. מחקרים אלה מסננים מוטציות פסיפס ומאבדים מבלי משים מידע חשוב על תורמים פוטנציאליים למחלות.
"יש נקודה עיוורת במחקרים האלה. כדי לעקוף את זה, אפשר להסתכל על דפוסי ההתרחשות המשותפת של מוטציות כדי לעזור לזהות את נוכחותן של מוטציות פסיפס. או להסתכל שוב על הנתונים ולראות שוב מוטציות שנזרקו שמתרחשות ליד התחלות התעתיק של גנים המושפעים בצורה החזקה ביותר מהנקודה החמה", אומר ד"ר וגהורן.
מקור חדש למוטציות
תהליך תעתוק ה-DNA ל-RNA הוא קדחתני. המחקר מסביר שהנקודה החמה המוטציונית קיימת מכיוון שהמנגנון המולקולרי המעורב לעתים קרובות עוצר ומתחיל מחדש ליד קו הזינוק. זה יכול אפילו לירות בשני הכיוונים. יחד עם זאת, יכולים להיווצר מבנים קצרי מועד המשאירים לזמן קצר גדיל אחד של DNA חשוף לנזק אפשרי.
כל זה, טוענים המחברים, הופך את אתרי התחלת התמלול ליותר מועדים למוטציות במהלך חלוקת התאים המהירה שלאחר ההתעברות. תאים יכולים בדרך כלל לתקן את השינויים הללו, אבל תחת הלחץ של הצורך לגדול מהר, תאים משאירים כמה מוטציות ללא תיקון כמו צלקות בגנום האנושי.
התגלית מוסיפה קטע שחסר בעבר על האופן שבו נוצרות מוטציות מלכתחילה. האשמים הברורים, כמו שגיאות במהלך שכפול DNA או נזק מקרני אולטרה סגול, ידועים כבר עשרות שנים. "מציאת מקור חדש למוטציות, במיוחד אלו המשפיעות על קו הנבט האנושי, לא קורה לעתים קרובות", מסכם ד"ר וגהורן.
