גנים מכילים את הוראות הבנייה החיוניות לחיים, המנחות את התאים על אילו חומצות אמינו להרכיב באיזה רצף לייצר חלבונים ספציפיים. הגנום האנושי מקודד לכ-20,000 הוראות כאלה. "למרות זאת, התאים שלנו יכולים לייצר כמה מאות אלפי חלבונים שונים", מסביר פרופ' איבן דייקיץ' מהמכון לביוכימיה II באוניברסיטת גתה פרנקפורט.
הגיוון הזה מתאפשר על ידי תהליך המכונה "חבור". כאשר תא דורש חלבון, הוא מייצר עותק של ההוראות הרלוונטיות בגרעין התא. במהלך השחבור, התמליל הזה עובר שינוי: קומפלקס עריכה סלולרי, ה-spliceosome, מסיר מקטעים מסוימים. התוצאה משתנה בהתאם לאיזה חלקים נחתכים, וכתוצאה מכך יש שרטוטים ברורים לחלבונים שונים.
דיוק החיבור משופר
תהליך זה חיוני לחיי התא. "הספליאוזום מורכב ממרכיבים מרובים המבטיחים ייצור של חלבונים פונקציונליים השולטים בחיי התא", מסביר Đikić. "אם הקומפלקס הזה מופרע, זה יכול להוביל למוות של התא הפגוע. מסיבה זו, מעכבי spliceosome נחשבים כתרופות אנטי-סרטניות פוטנציאליות". עם זאת, החיסרון הוא שחסימה מוחלטת של "משרד העריכה" הזה משפיעה גם על תאים בריאים, וכתוצאה מכך תופעות לוואי משמעותיות של כל מעכב ספליזוזום שפותח עד כה.
במחקר בינלאומי בראשות אוניברסיטת גתה, חוקרים זיהו כעת מנגנון המפריע לתהליך השחבור בצורה עדינה יותר. זה קשור לחלק ספציפי של הספליאוזום, המורכב משלוש תת-יחידות הידועות בשם U4/U6.U5.
כבר ידענו שמוטציות מסוימות בתתי יחידות אלו קשורות למחלת העיניים רטיניטיס פיגמנטוזה. מה שעדיין לא הבנו היה ההשפעה המדויקת של המוטציות הללו".
ד"ר כריסטיאן פרייטו-גרסיה, המכון לביוכימיה II, המחבר הראשון של המחקר
ניסויים על דג זברה בשילוב חישובים מתמטיים
בניסויים עם דג זברה, הצוות הצליח כעת למלא את פער הידע הזה. הממצאים שלהם מגלים שתת-יחידות המשנה U4, U5 ו-U6 מיוצבות בדרך כלל כקומפלקס על ידי חלבון הנקרא USP39. עם זאת, כאשר יחידות המשנה עוברות מוטציה או ש-USP39 נעדר, היציבות של הקומפלקס המשולש נפגעת, מה שגורם ל-spliceosome לאבד את הדיוק. במהלך שחבור, U4/U6.U5 מבטיח בדרך כלל חיבור מחדש מיידי ונכון של קצוות רופפים לאחר חיתוך תמליל. ללא USP39, או כאשר יחידות משנה עוברות מוטציה, ההצטרפות מחדש מתעכבת.
"זה מגדיל את הסבירות לחיבורים שגויים, כפי שהצלחנו להראות בסימולציות ממוחשבות", מסביר Prieto-Garcia. זה גורם לתמלילים ערוכים שגויים, שעל בסיסם התא מייצר חלבונים לא מתפקדים. אלה מצטברים ויכולים ליצור אגרגטים בתוך התא. לתאים יש מערכת סילוק פסולת כדי לפנות מולקולות פגומות, ומנגנון הגנה זה הופעל בתאים חסרי USP39. עם זאת, עם הזמן, "סילוק האשפה" הזה הפך למוצף על ידי אגרגטים של חלבון, מה שהוביל למוות של תאים ברשתית דג הזברה.
תגלית מפתיעה
"הגילוי של המנגנון הזה היה בלתי צפוי", מדגיש פרופ' דייקיץ'. "אנו חושדים שזה עשוי גם להסביר מדוע תאי רשתית בחולי רטיניטיס פיגמנטוזה מתים. גרסאות שחבור פגומות עשויות למלא תפקיד גם בהתפתחות מחלות ניווניות כמו אלצהיימר או פרקינסון. מצד שני, מנגנון זה עשוי להיות ממוקד על ידי גישות טיפוליות חדשות עבור סוגי סרטן התלויים מאוד בתפקוד הנכון של הספליזוזום."
כמה גידולים אגרסיביים מאוד מייצרים כמויות גדולות של USP39 וגורמי שחבור קשורים, ככל הנראה בשל קצב החלוקה הגבוה שלהם: כדי לשמור על ייצור חלבון קבוע, הם דורשים שחבור מדויק ביותר, פונקציה ש-USP39 מספק. "חסימת USP39 בתאים סרטניים אלה עלולה להרוג אותם באופן סלקטיבי", מסביר Đikić. "תאים בריאים, לעומת זאת, עם פעילות החלוקה הנמוכה בהרבה שלהם, היו נחסכים. זו גישה שאנו חוקרים כעת".
