צוות רב תחומי חשף מנגנון מרכזי המאפשר את החיידק האנושי Mycoplasma pneumoniae-אחראי על דלקת ריאות לא טיפוסית וזיהומים אחרים בדרכי הנשימה – להשגת כולסטרול ושומנים חיוניים אחרים ישירות מגוף האדם. התגלית, שפורסמה ב תקשורת טבעהובל בשיתוף ד"ר Noemí Rotllan, ממכון המחקר Sant Pau (IR Sant Pau) ומהמרכז למחקר ביו-רפואי בסוכרת והפרעות מטבוליות נלוות (CIBERDEM); ד"ר מרינה מרקוס, מהאוניברסיטה האוטונומית של ברצלונה (UAB); וד"ר דיוויד ויזארגה, מהמכון לביולוגיה מולקולרית של ברצלונה של מועצת המחקר הלאומית הספרדית (IBMB-CSIC) והמרכז לרגולציה גנומית (CRG). התיאום הכולל הובל על ידי ד"ר ג'ואן קרלס אסקולה-גיל, מ-IR Sant Pau ו-CIBERDEM; ד"ר Jaume Pinol, מ-UAB; וד"ר איגנסיו פיטה, מ-IBMB-CSIC. המחקר כלל גם שיתוף פעולה של המכון לביוטכנולוגיה וביורפואה של UAB (IBB-UAB), המרכז למחקר ביו-רפואי במחלות לב וכלי דם (CIBERCV), ומוסדות מובילים אחרים.
ד"ר ג'ואן קרלס אסקולה-גיל מסבירה כי "החיידק משתמש בחלבון P116 ככלי יעיל ביותר ללכידת כולסטרול ושומנים חיוניים אחרים מהמארח, מנגנון המאפשר לו לשרוד ולהתיישב רקמות מעבר לריאה". הוא מוסיף כי "הבנת התהליך הזה פותחת אפיקים חדשים לחסום את צמיחתו ולחקור יישומים ביוטכנולוגיים המבוססים על הזיקה שלו לרקמות עשירות בשומנים".
תגלית זו רלוונטית במיוחד מכיוון Mycoplasma pneumoniae ידוע בעיקר כחיידק נשימתי, ובכל זאת מספר מחקרים – כולל האחד הזה מראים שהוא יכול להגיע לרקמות אחרות בגוף, במיוחד לאלו עם סביבה עשירה בשומנים. ההבנה כיצד היא משיגה קולוניזציה נשימתית נוספת זו עוזרת להסביר ביטויים קליניים מחוץ לריאה ומספקת רמזים לגבי תרומתה הפוטנציאלית לתהליכים דלקתיים מערכתיים.
P116, מערכת חיידקית לספיגת כולסטרול
בניגוד לחיידקים אחרים, Mycoplasma pneumoniae אינו יכול לסנתז שומנים רבים החיוניים לשלמות הממברנה שלו, כולל כולסטרול, ולכן תלוי לחלוטין במארח כדי לשרוד. בהקשר זה, המחקר החדש מדגים שחלבון P116 פועל כמערכת ספיגת שומנים יעילה ביותר, המסוגלת לחלץ כולסטרול ומינים אחרים של שומנים אחרים מהליפופרוטאין האנושי, כולל LDL ו-HDL, ומסוגי תאים שונים.
ניסויים שערך הצוות מראים ש-P116 משלב במהירות כולסטרול מ-LDL ו-HDL, אך יכול גם ללכוד פוספטידילכולינים, ספינגומיאלינים וטריאצילגליצרולים. יכולת זו לזהות ולספוג סוגים רבים של שומנים הופכת את P116 למנגנון חיוני להישרדות המיקרואורגניזם. על ידי אספקת הממברנה שלו עם רכיבים המתקבלים ישירות מהמארח, Mycoplasma pneumoniae יכול להסתגל לסביבות שונות בגוף ולהתיישב רקמות עם תכולת שומנים גבוהה מעבר למערכת הנשימה.
ד"ר נואמי רוטלאן מדגישה את המשמעות הביולוגית של ממצא זה: "P116 פועל כשער כניסה של שומנים לחיידק, מערכת רבגונית במיוחד המאפשרת לו לשלב כולסטרול, פוספוליפידים וספינגוליפידים מהמארח". היא מוסיפה כי "יכולת ספיגת שומנים רחבה זו מסבירה במידה רבה מדוע Mycoplasma pneumoniae יכולים לשרוד בסביבות מגוונות כל כך ולהתמקם לרקמות שבהן חיידקים אחרים לא יוכלו לשגשג."
נוגדן שמאט את הגדילה וההיצמדות
המחקר גם חושף כי נוגדן חד שבטי המכוון ספציפית נגד התחום C-terminal של P116 חוסם באופן ניכר את ספיגת הכולסטרול על ידי החיידק, תהליך חיוני להישרדותו.
על ידי מניעת תפקוד P116 כמערכת כניסת שומנים, הנוגדן מפחית באופן משמעותי את הצמיחה של Mycoplasma pneumoniae בתרביות תאים ומגביל את יכולתו להיצמד לנגעים טרשתיים אנושיים ב ex vivo דוגמאות. פעולה כפולה זו – האטה את התפשטות החיידקים ומניעת נוכחותם באזורים פגיעים של מערכת הלב וכלי הדם – מייצגת התקדמות גדולה בהבנת התפקיד הפתוגני והנשימה הנוסף של מיקרואורגניזם זה."
ד"ר מרינה מרקוס, חוקרת ב-UAB
החוקרים מדגישים כי מניעת הידבקות זו רלוונטית במיוחד בגלל הנוכחות של Mycoplasma pneumoniae בפלאקים פגיעים עלולים לקדם דלקת מקומית ולפגוע ביציבות הנגע. פלאקים לא יציבים נוטים יותר להיקרע, תהליך שיכול לעורר אירועים קרדיווסקולריים רציניים.
ד"ר ג'ואן קרלס אסקולה-גיל מדגישה את הפוטנציאל שלו: "הנוגדן מכוון לנקודת המפתח של החיידק, שהיא יכולתו ללכוד כולסטרול. על ידי חסימת P116, אנו מאטים את צמיחתו ומונעים ממנו להיצמד לנגעים טרשתיים". הוא מוסיף כי "זה רלוונטי בגלל הנוכחות של Mycoplasma pneumoniae בפלאקים פגיעים עלולים לתרום לדלקת ולפגוע ביציבותם. מניעת הידבקות זו מציעה הזדמנות להגן עוד יותר על רקמות שנפגעו מטרשת עורקים."
כלי ביוטכנולוגי למיקוד טיפולים
החוקרים השתמשו גם בצורה שונה ובלתי מזיקה של החיידק, שנועדה לשמש כלי ביוטכנולוגי לחקור כיצד הוא מתפשט בגוף. גרסה זו של המיקרואורגניזם שומרת על יכולתו הטבעית להתמקם לרקמות עשירות בשומנים אך הותאמה כך שלא תגרום למחלות. בניסויים עם עכברים היפרכולסטרולמיים, החיידק שעבר שינוי מצטבר באופן סלקטיבי בכבד ובפלאקים טרשתיים, מה שהופך אותו לכלי פוטנציאלי להעברת מולקולות טיפוליות או חומרי אבחון בדיוק לרקמות שבהן הם נחוצים ביותר.
יכולת זו למיקוד ספציפי פותחת שדרה מבטיחה בתחום מתפתח של ביוטכנולוגיה: שימוש במיקרואורגניזמים חיים מתוקנים כמערכות לאספקה ממוקדת של מולקולות טיפוליות. במקרה של Mycoplasma pneumoniaeחילוף החומרים המינימליסטי והתלות שלו בליפידים מארח הופכים אותו לאטרקטיבי במיוחד כפלטפורמה ניתנת למניפולציה ובטוחה.
ד"ר נואמי רוטלן מסכמת זאת כך: "הגרסה המתוקנת של Mycoplasma pneumoniae מראה טרופיזם טבעי כלפי הכבד ונגעים טרשתיים, מה שהופך אותו לפלטפורמה ביוטכנולוגית מבטיחה לחקר וטיפול במחלות מטבוליות וקרדיווסקולריות." היא מוסיפה כי "מינוף הביולוגיה של המיקרואורגניזם הזה בצורה מבוקרת מאפשרת לנו לדמיין אסטרטגיות טיפוליות ממוקדות יותר מדויקות יותר ופוטנציאליות יותר יעילות לפעולה על רקמות כבדי שומן או מחלת השומן.
התקדמות רעיונית ושיתוף פעולה מדעי ברמה העליונה
מעבר לרלוונטיות הביו-רפואית שלו, המחקר מספק התקדמות רעיונית בהבנה Mycoplasma pneumoniaeפתוגן עם אחד מהגנומים החיידקיים הקטנים ביותר הידועים, אשר תלוי במידה רבה במארח כדי להשיג שומנים חיוניים. זיהוי P116 כמנגנון בסיסי של ספיגת שומנים פותח אפיקים חדשים לפיתוח טיפולים וחיסונים אנטי-מיקרוביאליים.
במחקר השתתפו גם מדענים מהמרכז למיקרוסקופיית אלקטרונים משותפת בסינכרוטרון ALBA, מרפאת אוניברסיטת נאווארה והמכון לחקר הבריאות של נווארה (IdiSNA). הם תרמו לאפיון המבני של P116, לניתוח האינטראקציה שלו עם נוגדנים ולמחקרי הדמיה והפצה ביולוגית במודלים של בעלי חיים.
העבודה מחזקת שיתוף פעולה מדעי רב-תחומי בין מרכזים מובילים בביולוגיה מבנית, מיקרוביולוגיה, קרדיומטבוליזם והדמיה ביו-רפואית. הוא מציב קו מחקר זה בחזית התכנון של כלים ביוטכנולוגיים חדשים המבוססים על מיקרואורגניזמים שעברו שינוי כדי לחקור ולהתערב במחלות מטבוליות וקרדיווסקולריות.
